Resumen

Vivimos en el Antropoceno, el primer momento de la historia de la Tierra en el que los químicos sintéticos, creados por seres humanos, están dañando al planeta y contribuyendo a una mayor pérdida de biodiversidad. Los pesticidas son un problema concreto en este sentido. Las prácticas agrícolas cambiaron drásticamente después de la Segunda Guerra Mundial. Los métodos de producción de nitrógeno para la fabricación de explosivos se adaptaron para su uso como fertilizantes en agricultura. Además, los químicos utilizados para combatir insectos portadores de enfermedades durante la Segunda Guerra Mundial se adaptaron para el control de plagas de insectos. Por último, los herbicidas utilizados como defoliantes para destruir los suministros de comida y apoyar a los soldados combatientes que utilizaban los bosques como refugio, se modificaron para controlar las malas hierbas. El uso intensivo de pesticidas en agricultura ha conducido a una exposición mundial a estos químicos. Transportados por el agua, el aire y los animales migratorios, se puede encontrar pesticidas en las reservas de agua potable, la atmósfera, la cima de las montañas o incluso en áreas remotas del Ártico donde no se utilizan. La exposición generalizada a agroquímicos ha alterado los paisajes y ecosistemas alrededor del mundo.

Además de matar directamente a organismos no objetivo, los organismos objetivo y no objetivo pueden desarrollar resistencia a los pesticidas, dando lugar a acervos génicos alterados. Además, datos emergentes demuestran que incluso las concentraciones bajas (consideradas anteriormente como “no tóxicas”) de pesticidas pueden tener un impacto en la salud, la fisiología, la reproducción y el desarrollo a través de efectos disruptores endocrinos. El desarrollo de cultivos modificados genéticamente resistentes a pesticidas y que producen ellos mismos estos pesticidas, y los incentivos económicos de las compañías químicas que producen organismos modificados genéticamente (OMG) han dado lugar a aplicaciones de pesticidas en aumento. Probablemente no hay ningún lugar en el mundo al que no le afecten los pesticidas. La solución es la adopción de prácticas de control de plagas integradas que reduzcan el uso de químicos y fertilizantes en agricultura y la separación de la agroquímica y la industria de las semillas.

Autores: Tyrone B. Hayes y Martin Hansen
Tyrone B. Hayes: Laboratory for Integrative Studies in Amphibian Biology, Group in Endocrinology, Molecular Toxicology, Energy and Resources Group, Museum of Vertebrate Zoology, and Department of Integrative Biology, University of California, Berkeley, CA, US

Martin Hansen: Laboratory for Integrative Studies in Amphibian Biology, Group in Endocrinology, Molecular Toxicology, Energy and Resources Group, Museum of Vertebrate Zoology, and Department of Integrative Biology, University of California, Berkeley, CA, US; and Aarhus University, Faculty of Science and Technology, Department of Environmental Science, Section of Environmental Chemistry and Toxicology, Laboratory for Environmental Endocrine Disruptors, 4000-Roskilde, DK

Traducción al castellano
Traducido por Ana Correro Humanes, red de traductores voluntarios/as de Ecologistas en Acción.
Cómo citar
Hayes TB, Hansen M. De la primavera silenciosa a la noche silenciosa: agroquímicos y el Antropoceno (original: From silent spring to silent night: Agrochemicals and the anthropocene). Elem Sci Anth. 2017;5:57. DOI: http://doi.org/10.1525/elementa.246

1. Introducción

De la primavera silenciosa a la noche silenciosa

Estamos en el Antropoceno, experimentando la que probablemente es la sexta extinción masiva del planeta. La actual, es la primera causada por una sola especie, el ser humano. Los contaminantes químicos del medio, especialmente los pesticidas, están jugando un papel fundamental en el Antropoceno. Existen más de 85000 químicos sintéticos en la actualidad [1] [2] [3]. Estos químicos representan compuestos utilizados en todos los ámbitos de la vida y pueden acabar en el medio que nos rodea (el aire, el agua, el suelo o los tejidos biológicos). Incluso los productos de cuidado personal (incluyendo los farmacéuticos) persisten en el medio [4] [5]. Aunque hay muchas fuentes y tipos de químicos en el medio, los pesticidas son especialmente preocupantes por su aplicación directa en grandes cantidades, principalmente en la industria agrícola. La Agencia de Protección Ambiental de los EE UU define los pesticidas como substancias o mezclas de substancias cuyo fin consiste en prevenir, destruir, repeler o mitigar plagas. Cualquier sustancia o mezcla de sustancias concebidas como fitoreguladores, defoliantes, desecantes o cualquier estabilizador de nitrógeno [6] e incluye herbicidas, fungicidas, nematocidas, rodenticidas y agentes que matan bacterias y virus. En los últimos 75 años, ha habido un aumento dramático de pesticidas y continúa subiendo. Se utiliza aproximadamente 2,3 mil millones de kg de pesticida cada año en el mundo, 0,45 mil millones de kg de ellos sólo en los EE UU cada año [7] [8] [9]. Allí, se ha observado evidencias de que los pesticidas han alterado el acervo génico de los organismos analizados y a través de efectos tóxicos directos y de los así llamados “efectos de dosis baja” (efectos en baja concentración considerados seguros) se han alterado paisajes y poblaciones en todo el mundo (referenciadas en este documento). El impacto de estos químicos en organismos no analizados y su impacto en la salud ambiental y pública son una preocupación en crecimiento. Aquí examinamos: 1) el uso generalizado, transporte y persistencia de pesticidas en el medio ambiente; 2) la preocupación creciente de los efectos de baja dosis de pesticidas como los disruptores endocrinos: efectos en la reproducción, desarrollo, transmisión de enfermedades y otros efectos a largo plazo, epigenéticos y transgeneracionales y 3) la trayectoria del uso de los pesticidas y soluciones a estos problemas.

2. Historia del uso de químicos en la agricultura

La agricultura ha formado parte de la civilización desde hace 10 mil años [10]. Aunque los pesticidas se llevan utilizando desde hace 4.500 años, al principio su uso se limitaba básicamente a compuestos inorgánicos, como el sulfuro y el cobre, o incluso a extractos de plantas (por ejemplo la piretrina). Sin embargo, a mediados de la década de 1900, se desarrollaron nuevos pesticidas sintéticos [10]. Uno de los insecticidas sintéticos más conocidos es, por ejemplo, el dicloro difenil tricloroetano (DDT), sintetizado por primera vez en 1874. El DDT tuvo éxito por su bajo precio, por su insolubilidad en agua (de forma que no se lavaba), su persistencia (de modo que no tenía que aplicarse con frecuencia) y por ser un pesticida de bajo espectro. La efectividad del DDT se descubrió durante la Segunda Guerra Mundial, momento en que se utilizó para combatir garrapatas y pulgas que transmitían el tifus en Europa. Al final de la guerra, el DDT se empezó a utilizar en agricultura [11], cuando se producían más de 36 millones de kg por año, utilizados en todo el planeta. Igualmente, el popular herbicida 2,4-D se descubrió en periodo de guerra [12]. El 2,4-D era uno de los compuestos activos del “Agente Naranja” y se utilizó como herbicida para destruir cultivos y privar de alimentos a las poblaciones (como en la guerra de Vietnam). Más tarde también encontró un uso en agricultura (como herbicida para el control de malas hierbas) después del periodo de guerra. Se desarrollaron también otros pesticidas de uso generalizado en esta época, incluyendo herbicidas ampliamente utilizados como la atrazina (presentada en 1958) y el glifosato entre otros.

En los EE UU, la Agencia de Protección Ambiental (EPA por sus siglas en inglés) regula los pesticidas y es responsable de la seguridad y el riesgo que suponen para el medio ambiente y la salud humana. La EPA surgió en 1972 bajo la administración de Nixon. Antes de la EPA, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y el Departamento de Agricultura (USDA) tenían la responsabilidad de valorar y evaluar la seguridad de los pesticidas, aunque había poca regulación. El Acta federal de insecticidas, fungicidas y rodenticidas (FIFRA) de 1947 formuló una regulación más estricta, pero esta orden no se hizo realidad hasta el establecimiento de la EPA 25 años más tarde. Por tanto, muchos pesticidas utilizados en agricultura actualmente nunca se examinaron correctamente antes de su registro y uso generalizado. Esta historia dejó a la EPA con más de 80 mil químicos por evaluar, incluyendo (según la propia EPA) 1235 ingredientes activos para la formulación de 16810 productos pesticidas, representados en 46147 productos distribuidos. Además, muchos de los problemas asociados con el sobreuso de pesticidas, como los efectos disruptores endocrinos de baja concentración (considerados no tóxicos por los estándares toxicológicos tradicionales), se han reconocido sólo en las últimas dos décadas [13] [14]. Por tanto, incluso los químicos que han sido evaluados y revisados y que son considerados “seguros” podrían causar un daño no reconocido anteriormente en la biodiversidad o en organismos vivos del medio.

La magnitud de la amenaza de los pesticidas se puede observar cuando se considera el auténtico número de ingredientes activos, formulaciones y mezclas ambientales que no se han examinado o evaluado adecuadamente. Lo que es más, el uso, la persistencia, el transporte y la bioacumulación generalizados en la biomagnificación de la fauna y la cadena alimentaria de estos químicos vuelven aún más preocupante su impacto.

3. Alcance de la contaminación química

3. a. Uso generalizado

Se estima que se utilizan unos 2,3 mil millones de kg de ingredientes pesticidas activos al año en todo el mundo, un 22 % de ellos en EE UU [8] Por poner un ejemplo, el DDT se aplicó con intensidad durante tres décadas en agricultura y en el marco público y militar contra insectos para controlar enfermedades ligadas a ellos. Después de 1972, muchos países restringieron el uso de DDT y después la Convención de Estocolmo sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes de 2010 restringió su uso al control de mosquitos portadores [15]. Aun así, sin embargo, se estima que el volumen de producción mundial actual de DDT es de 3,3 millones de kg [15]. De forma similar, el glifosato, la atrazina y el 2,4-D son los tres herbicidas más aplicados y también los producidos en mayores volúmenes con un uso anual combinado estimado de aproximadamente 135 millones de kg sólo en EE UU [8]. La atrazina se utiliza en el sector agrícola, el 2,4-D en sectores agrarios y no agrarios (hogares, jardines e industria) y el glifosato también en ambos [8].

3.b. Persistencia en el medio ambiente

Además de las preocupaciones asociadas al auténtico volumen de ingredientes pesticidas producidos y utlizados cada año, su persistencia en el medio ambiente levanta aún más inquietud. Aunque se evalúa la persistencia ambiental antes de dar paso a su aprobación, los pesticidas, sus residuos y los productos de transformación están omnipresentes en las aguas freáticas, el aire y los sendimentos [16]. Los procesos de eliminación de pesticidas incluyen el transporte (por ejemplo, la volatilización y la deposición atmosférica), los procesos abióticos (como la absorción y la fotólisis) y procesos bióticos (como los de microorganismos y plantas). Las bacterias y los hongos del suelo han demostrado ser los más prometedores para degradar el DDT, pero aun así este y sus residuos de transformación, como el DDE y el DDD, persisten en el medio [17] [18] [19], los animales [20] y en humanos [21] durante décadas, si no más.

Algo similar ocurre con los microorganismos nativos habituados, claves para los procesos de eliminación de los tres herbicidas más populares, aunque la vida media de la degradación va de unas semanas a meses [22] [23]. Los metabolitos generados pueden sobrevivir a la degradación ambiental, migrar a reservas de agua y ejercer acciones toxicológicas similares o diferentes (ver por ejemplo [24]). Por tanto, evaluar el impacto de productos de transformación también es importante.

3.c. Transporte a localizaciones remotas

Además del uso y la persistencia generalizados, los pesticidas también son una amenaza significativa porque se diseminan mucho más de allá del punto de aplicación. Los pesticidas y sus subproductos, como el DDT y el DDE, se han transportado a localizaciones remotas [25] como el Ártico [26] y cimas de montañas [27] [28] [29] [30] [31] a través de la deposición atmosférica [32] [33], corrientes oceánicas, magnificación en redes alimentarias y animales migratorios e incluso en cortezas de árboles en todo el mundo [32] [34] [35]. Los patrones de migración animal [36] [37] y los cambios climáticos (incluyendo aumentos en la temperatura global y alteraciones en las corrientes oceánicas) pueden incrementar el transporte de pesticidas [38] [39]. Los tres herbicicidas aplicados más comunes, la atrazina, el glifosato y el 2,4-D, son menos susceptibles al transporte hacia lugares remotos debido a su baja volatilidad. No obstante, se ha encontrado atrazina en las aguas marinas y el hielo del Ártico [40] [41] y puede viajar más de 1000 kilómetros llevada por el polvo y transportada en nubes con una caída en precipitaciones de 0,225 kg por año sólo en los EE UU [42] [29].

3.d. Bioacumulación y biomagnificación

Una vez que se ha contaminado un organismo, los pesticidas pueden transferirse biológicamente [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51]. Es probable encontrar residuos de pesticidas en todos los organismos de mayor tamaño de la tierra, incluyendo árboles [52]. Los pesticidas, especialmente los xenobióticos lipofílicos como el DDT y sus residuos, se acumulan en tejidos animales y se biomagnifican en redes alimentarias a niveles tróficos más altos [53] [54]. Por ejemplo, el DDT y sus residuos están presentes en los pinguinos Adélie (Pygoscelis adeliae) [55], los leones marinos de los Galápagos (Zalophus wolleabeki) [56] [57], las orcas (Orcinus orca) [58], los gusanos de tierra (Aporrectodea turgida) [59], y las águilas calvas (Haliaeetus leucocephalus) [60] entre otros. Lo que es más, los pesticidas pueden transmitirse a las crías, incluyendo el transporte a través de la placenta [61] [62] [63] [64] [65], a través de la leche materna [66], y también puede encontrarse en la clara de huevo de los pájaros [67] [46], reptiles [68] y peces [67] [69].

Así, aumenta la inquietud sobre la verdadera cantidad de pesticidas dispersos en el medio cada año, su transporte extensivo y la persistencia de estos químicos. Probablemente no hay ningún hábitat, localización geográfica u organismo que esté libre de esta exposición a los pesticidas. Incluso si los organismos pudieran migrar lejos de las fuentes de contaminación, la persistencia en los tejidos biológicos de muchos pesticidas y la transmisión de padres a crías significa que incluso los individuos que no están expuestos directamente siguen en riesgo.

4. Efectos de dosis bajas

4.a. Resistencia

Además de los impactos adversos directos de los pesticidas en organismos no objetivo (como los efectos nocivos del maíz BT (modificado genéticamente para producir toxinas de la bacteria Bacillus thruingiensis) en la mariposa monarca y en otras mariposas y polillas “no objetivo” [70] [71] y el papel propuesto de insecticidas neonicotinoides en el descenso de la miel de abeja [72] [73] [74] [75], entre otros, los pesticidas también pueden alterar la evolución adaptativa, y por tanto también la estructura genética, de organismos objetivo y no objetivo.

El uso generalizado de pesticidas puede conducir a la evolución de la resistencia en organismos objetivo y no objetivo. Como resultado de un uso intenso de herbicidas e insecticidas en agricultura, han evolucionado muchos organismos resistentes en los últimos 70 años.

Ya en 1897 se atisbó la resistencia a insecticidas [76], pero sólo se conocían 12 insectos resistentes a insecticidas en 1946. Sin embargo, de 1946 a 1954 (siguiendo el uso en aumento de pesticidas después de la Segunda Guerra Mundial), se descubrieron entre una y dos nuevas especies resistentes por año y, en 1980, ya se contaban 428 insectos y arañas resistentes. El 60 % de las especies resistentes fueron plagas agrícolas en ese momento, así que el uso generalizado de insecticidas en agricultura que empezó después de la Segunda Guerra Mundial contribuyó significativamente a la evolución de especies resistentes. De hecho, de las 25 plagas de insectos más dañinas, 17 eran resistentes a insecticidas [76]. Aunque la resistencia depende tanto de factores genéticos como biológicos, la fecuencia de aplicación, distribución y cantidad de pesticida también son factores importantes. Históricamente, la respuesta a la resistencia de los insecticidas consistía en aplicar más químicos con más frecuencia y amplitud, precipitando así la evolución de la resistencia.

La resistencia al DDT de los insectos fue uno de los primeros casos de resistencia documentados. La evolución de la resistencia al DDT se observó ya en 1946 [77] [78]. Aunque el DDT se utilizaba por varias razones, su uso en agricultura precipitó la evolución de insectos resistentes. Se ha documentado la resistencia a otros pesticidas, incluyendo a piretrinos y iretroides [79] [80]. De hecho, algunos insectos desarrollan resistencia cruzada a múltiples insecticidas y, en algunos casos, a pesticidas con mecanismos diferentes de acción [80]. Aunque la resistencia cruzada (con la que los insectos desarrollan la habilidad de metabolizar los insecticidas a través de las enzimas P450) es común, en muchos caso la resistencia múltiple se debe a la selección independiente a través de la inducción de glutation reductasa [81] [82] [83] [84] [85] [86]. Las dañinas consecuencias de la evolución de la resistencia a los insecticidas no se manifiesta sólo en el daño a cultivos y el uso de aun más insecticida (que conduce a una evolución de la resistencia aún más rápida y generalizada), sino también en impactos adversos a la salud pública, como la progresión de resistencia a insecticidas en insectos portadores de enfermedades humanas (como la malaria, la fiebre amarilla, el dengue y el virus Zika) [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94].

Igualmente, el uso intenso de herbicida en agricultura ha llevado a la evolución de plantas adventicias resistentes a los herbicidas, que también empezó después de la Segunda Guerra Mundial. El registro más antiguo de resistencia a herbicidas data de 1957, cuando se descubrieron zanahorias resistentes al 2,4-D [95] [96]. El 2,4-D es un herbicida que se descubrió durante la Segunda Guerra Mundial y que se utilizó más tarde como un componente del Agente Naranja para destruir cultivos de poblaciones objetivo en el Sureste Asiático. En 1968, sin embargo, el uso generalizado de herbicidas triazina (como atrazina) condujo a la evolución del senecio resistente a la triazina (Senecio vulgaris) [97] [98] [95] [96]. La resistencia fue resultado de una mutación en el objetivo de la triazina y fue heredado maternalmente. El senecio y otras hierbas resistentes a la triazina sucumbieron a otros herbicidas, sin embargo. Aumentó la inquietud sobre los herbicidas debido a que aparecieron múltiples cepas de hierbas resistentes. Entre 1970 y 1995, fueron apareciendo al menos cuatro nuevas hierbas resistentes a la triazina por año, y en 1995, se había identificado 191 hierbas. Para 2013, se había descrito más de 400 hierbas resistentes, incluyendo muchas con resistencia a múltiples herbicidas [99] [100] [95] [101]. Curiosamente, muchas de las especies de hierbas con múltiples resistencias lo son como resultado de alteraciones en la respuesta al glutation [102] [103] [104] [105], el mismo mecanismo que subraya la resistencia cruzada a insecticidas en insectos (mirar las referencias arriba).

Además, el cambio climático aumenta la tasa de metabolismo del herbicida y la frecuencia de hierbas resistentes [106]. Para redundar en el tema, cuando los mosquitos (Aedes aegypti) se exponen a herbicidas como la atrazina en estado de larva, se pueden convertir en resistentes a los insecticidas cuando se vuelven adultos [107]. Estas especies son portadoras de la fiebre amarilla, el dengue y la fiebre chikungunya. Así, el sobreuso de herbicidas puede llevar a mayores inquietudes de salud pública ya que hace que los insecticidas sean menos efectivos para controlar los insectos portadores.

4.b. Disrupción endocrina

Además de cambiar el paisaje genético a través de la evolución de plagas resistentes [87] [108] [109] [110] como resultado de su uso intenso y generalizado, muchos pesticidas también producen efectos adversos en el desarrollo, crecimiento y reproducción en concentraciones muy por debajo de los niveles considerados tóxicos anteriormente. En particular, los efectos disruptores endocrinos que se han identifcado en estudios de laboratorio controlados, tienen una correlación con efectos sobre la fauna expuesta y se asocian con efectos adversos en la salud humana (referencias más abajo). La disrupción endocrina puede darse a través de una serie de mecanismos, incluyendo aumento o decrecimiento de la producción hormonal y/o la media de vida de la hormona, o a través del vínculo con receptores hormonales (agónicos o antagónicos) e inhibiendo, induciendo o aumentando la acción hormonal. Estos efectos son especialmente preocupantes, ya que los efectos de disrupción endocrina de los pesticidas pueden ser impredecibles, debido a mecanismos subyacentes de acción que no están relacionados con el mecanismo con el que el químico regula el organismo objetivo. Por ejemplo, el DDT mata insectos al abrir los canales de sodio del sistema nervioso que provocan espasmos y la muerte [111]. Los efectos disruptores endocrinos del DDT en vertebrados, sin embargo, no están relacionados con este mecanismo.

El DDT es conocido especialmente por causar el adelgazamiento de las cáscaras de huevo de los pájaros [112] [113] [114] [115] [116] [117]. Sin embargo, aun no se ha aclarado totalmente cuál es el mecanismo que subyace a este efecto. Estudios tempranos sugieren que los metabolitos del DDT inhibían la producción de prostaglandina en los pájaros conduciendo a una segregación decreciente de calcio por parte de la glándula de la cáscara [118], aunque otros estudios demostraron que el orto-para isómero del DDT (o,p’DDT) y al menos un metabólito (p,p’DDD) estimulaban la producción de prostaglandina en los úteros de los mamíferos [119]. Estudios más recientes sugieren que los efectos sobre el estrógeno del DDT conducen a capilares decrecientes y a una expresión de anhidrasa carbónica que conduce a una segregación de calcio reducida en los huevos por parte de la glándula de la cáscara en los pájaros [117].

Además, desvinculado de su mecanismo de acción en los insectos, el DDT y algunos de sus metabolitos inhiben la acción andrógena al inhibir y unirse al receptor androgénico (antagónico) [120] [121] [122] [123] [124] [125]. La inhibición de sucesos de desarrollo andrógeno-dependientes tiene efectos dramáticos en el desarrollo, incluyendo malformaciones reproductivas en machos en desarrollo y comportamiento y función reproductivos decrecientes en la fauna y los humanos expuestos [126]. Sin embargo, los metabolitos del DDT también pueden actuar como agónicos del estrógeno (mímicos) [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [121] [124]. Es difícil predecir los efectos, porque las afinidades de unión específicas del DDT y sus metabolitos con receptores de estrógeno y la habilidad de estos compuestos para activar los receptores varían entre los tipos de receptores y las especies [134] [135].

Además, estos efectos duales del DDT y sus metabolitos (que actúan como antagónicos androgénicos y agónicos estrogénicos) vuelven difícil predecir el impacto de la exposición al desarrollo, la fisiología, la reproducción y la salud. A través de sus acciones estrogénicas, el DDT y sus metabolitos pueden producir una serie de efectos a través de los receptores de estrógeno ERα, ERβ, or ERγ [121] [136]. Los efectos incluyen la afeminación de machos durante la exposición en el desarrollo o durante la edad adulta [137]. Los metabolitos del DDT también estimulan las células del cáncer de mama in vitro [121] y se asocia la exposición al DDT con el cáncer de mama [138] [139]. Lo que es más, la exposición durante el desarrollo (incluso in utero) puede afectar a los resultados más tarde en la vida [138]. Por ejmplo, la exposición al DDT in utero podría incrementar la posibilidad de desarrollar cáncer de mama en edad adulta [138]. Así, midiendo el DDT en tejidos de edad adulta se infravalora la exposición y los efectos (o se desvincula totalmente). Aunque los efectos del DDT en el cáncer de mama son correlacionales, el DDT y sus metabolitos afectan a las células del cáncer de mama receptoras positivas de estrógenos in vitro y disminuyen la proliferación y viabilidad de las células, aunque aumentan la invasividad [136]. Estos efectos múltiples del DDT, actuando como un antagónico de andrógenos y un agónico de estrógenos, también implican que la exposición puede producir una combinación de efectos desmasculinizadores y feminizadores dependiendo del tiempo de exposición y la mezcla de metabolitos, junto a otros pesticidas presentes durante la exposición. Lo que es más, los efectos complejos del DDT y sus metabolitos pueden causar partos prematuros por su alteración de estrógenos a ratios de progesterona [140].

El DDT y sus metabolitos también afectan al corticosteroide suprarrenal. El mitotano (o,p’DDD) destruye el tejido adrenocortical conduciendo a una producción de cortisol decreciente y, de hecho, se utiliza en el tratamiento clínico de la enfermedad de Cushing [141]. Otros metabolitos del DDT, como el o,p’DDT y el p,p’DDT actúan como antagónicos del glucocorticoide para el receptor glucocorticoide [142]. El o,p’ DDT, el p,p’ DDT, y el p,p’ DDE in vitro pueden reducir la expresión de genes regulados de glucocorticoides [142]. Así que el DDT y sus metabolitos pueden inhibir los glucocorticoides al disminuir la síntesis y bloquear directamente la acción glucocorticoide en el receptor. Dado que los glucocorticoides tienen un papel significativo en la regulación de los genes supresores de los tumores [143] [144], la interferencia con cortisoles del DDT y sus metabolitos podría ser otra forma indirecta de que estos compuestos pudieran influenciar en la incidencia del cáncer. Además, aunque los mecanismos aún son desconocidos, el DDT también produce un efecto similar al de la fenestración dental asociado con la exposición glucocorticoide exógena en los anfibios [145].

Por otra parte, diversos estudios demuestran que el DDT y sus metabolitos, al mezclarse con otros pesticidas, pueden aumentar la producción de glucocorticoides: Zimmer et al. [146] extrajeron contaminantes pesticidas de lotas (Lota lota) expuestas al medio salvaje y después aplicaron mezclas de pesticidas similares a las células H295R y examinaron la esteroidogénesis in vitro. Las mezclas que contenían DDT aumentaron la producción de cortisoles en dosis bajas, y aumentaron el cortisol y el estradiol en dosis mayores, mientras que bajaban la producción de testosterona. Las mezclas de pesticida también pueden aumentar la producción de glucocorticoides que conducen a la inmunosupresión y a tasas de enfermedad crecientes en anfibios [147].

El DDT y sus metabolitos afectan también al eje tiroideo. El DDT y sus metabolitos afectan a la acción de la tiroides a través de distintos mecanismos: provocan hipotiroidismo [148] al bajar los niveles hormonales de estimulación de la tiroides [149], lo que resulta en niveles de hormonas tiroideas circulantes más bajos [150] [151] [152], y aumenta la expresión del receptor de hormonas tiroideas en el hipotálamo (que presuntamente aumenta la respuesta negativa y resulta en la bajada de producción tiroidea) [149] [150] [151], reduciendo los niveles de proteína fijadora del plasma en la hormona tiroidea [149] [150], aumentando las enzimas hepáticas que metabolizan las hormonas tiroides [149] [150] [151], reduciendo las enzimas que producen la hormona tiroides [149] e inhibiendo la internalización del receptor de la TSI [153]. Dado el importante papel de las hormonas tiroides en el crecimiento, metabolismo y desarrollo y función neuronal, por no mencionar el posible impdimento de mecanismos de comunicación cruzada entre las hormonas esteroides y tiroides [154], estos efectos adversos son relevantes, especialmente considerando que el DDT y sus metabolitos pueden cruzar la placenta y afectar a los fetos en desarrollo [155] [156] [157] [158] [159]. El DDT y sus metabolitos también están relacionados con el descenso de la función tiroidea en la fauna [160].

De la misma manera, los herbicidas pueden actuar como disruptores endocrinos a través de mecanismos desvinculados a sus acciones en las plantas y, como se demuestra con la atrazina más abajo, también pueden funcionar a través de muchos mecanismos. Históricamente, había una falsa sensación de seguridad relacionada con la asunción de que los herbicidas que se dirigían a procesos específicos de las plantas no afectaban a animales. Se ha demostrado que esta asunción es falsa. Por ejemplo, la atrazina mata hierbas al inhibir la proteína implicada en el transporte electrónico del fotosistema II en objetivos de hierbas [161]. Las especies cultivadas en las que se ha utilizado la atrazina (como el maíz) son resistentes a ella debido a la respuesta del glutatión [162], el mismo mecanismo asociado a la evolución de la resistencia a herbicidas en plantas. Como los animales no llevan a cabo la fotosíntesis, parecía que los animales expuestos no se veían afectados por la atrazina, aunque no es el caso. La EPA de los EE UU ha determinado recientemente que la atrazina es dañina para plantas, peces, anfibios, reptiles, pájaros y mamíferos y que se superaron en diversas ocasiones niveles perjudiciales para el medio [163]. De forma semejante, las evaluaciones de riesgos para la salud de la Oficina del Medio Ambiente del Estado de California incluyeron la atrazina y otros compuestos relacionados en la lista de toxinas reproductivas bajo la proposición 65 del Estado [164]. Estas decisiones se basaban en los más de veinte años de estudio que demostraban que la atrazina es un potente disruptor hormonal endocrino de animales, a través de mecanismos que no están relacionados con este modo de actuación en las plantas.

La atrazina se identificó por primera vez como un disruptor endocrino en estudios llevados a cabo por el fabricante, que demostraban que aumentaba la incidencia de tumores mamarios en ratas [165] [166] [167] potencialmente a través de su capacidad para aumentar la producción de estrógenos. Estudios posteriores demostraron que los tumores mamarios de las ratas expuestas a atrazina eran en efecto estrógenodependientes [167]. Poco después, el mecanismo con el que la atrazina induce la aromatasa y aumenta el estrógeno se apreció en líneas celulares humanas [24] [168] [169] [170] [171] [172]. La atrazina inihbe una fosfodiesterasa que resulta en AMPc, que a su vez aumenta la expresión genética de aromatasa (cyp19), y conduce a la producción excesiva e inadecuada de estrógenos. Este mecanismo es ubicuo en todas las clases de vertebrados [173], pero otros efectos, como las bajadas en la producción y acción de andrógenos, también pueden observarse en distintas especies [174] [175] [176] [177] [178] [179] [180] [181] [182] [183] [173] [184] [185] [186].

Los efectos adversos de la atrazina sobre la reproducción se dan en los vertebrados en general [173]. Bajo condiciones experimentales controladas, la atrazina causa un declive en la producción de esperma de los peces [187], anfibios [184], reptiles [176], pájaros [188] y mamíferos (roedores de laboratorio [175] [189] y se asocia con cantidades bajas de esperma y fertilidad decreciente en humanos [190] expuestos a la atrazina en niveles 24000 veces inferiores a los de trabajadores de granjas [191]. Todos estos efectos son probablemente el resultado del efecto inhibidor de la atrazina en la producción y acción androgénica (citada arriba).

Los efectos estrogénicos también se reconocen en la evidencia creciente de que la atrazina feminiza a los peces y anfibios y resulta en ovocitos testiculares en peces [192], anfibios [193] [194] y reptiles [195]. Seguramente bajo el mismo mecanismo (inducción de aromatasa), la atrazina aumenta la incidencia del cáncer de mama [196] y la enfermedad de próstata en roedores [197] [198] [199]. La exposición a la trazina durante la gestación también puede llevar a enfermedades en la próstata de roedores neonatos [197]. La atrazina también se asocia con el cáncer de mama [200] y está correlacionada con el aumento de 8,4 veces de la incidencia de cáncer de próstata en hombres que trabajan en fábricas de producción de atrazina [201].

La atrazina también produce anomalías reproductivas en vertebrados bajo condiciones de laboratorio controladas. Por ejemplo, la atrazina causa inversión sexual completa o parcial en peces [192] [202], anfibios [184] [185] [186] [193] [194] y reptiles [195]. Se han documentado efectos similares en anfibios en la naturaleza [193] [203]. Además, se han experimentado anomalías en caracteres sexuales secundarios (como penes pequeños) en reptiles expuestos bajo condiciones de laboratorio controladas [176]. En humanos, la atrazina también está implicada en defectos de nacimiento [204], muchos de ellos consistentes en una bajada de andrógenos y/o subida d estrógenos cuando los machos se exponen in utero [205]. Estos efectos incluyen hipospadias, criptorquidismo y micropene, todos ellos relacionados con un declive de la exposición andrógina fetal [206] [207] [137] [208] o excesiva exposición fetal al estrógeno [137] [208] [209] [210] [211] [212] [213] y congruente con un mecanismo y efectos de la atrazina bien documentados en diversos vertebrados [173]. La atrazina también está correlacionada con gastrosquisis [214] [205] que está asociada con un exceso en la producción de estrógeno durante el embarazo [215].

Aunque muchos de los efectos de la atrazina se explican por su capacidad para inducir aromatasa, como el DDT, la atrazina actúa a través de muchos otros mecanismos [173] incluyendo efectos adversos en el hipotálamo, la pituitaria anterior y las gónadas (ver referencias en [173]) que incluyen alteraciones en la síntesis hormonal y/o la secreción que aparece independientemente de la acción sobre la aromatasa o la síntesis y acción androgénica. La atrazina también afecta al eje de estrés [216] [217], comportamiento [218] [219] [220] [221] [222] [223] [174] [224] [225] [226] [227] [228] [229] [230] [231] [232] [233] y función inmune [234] [235] [236] [237] [238] [239] [240] [241] [242] [243] [244], además de tener efectos adversos en la reproducción. Así, dados los muchos mecanismos con los que actúa la atrazina como un disruptor hormonal, puede haber efectos cascada de desarrollo y fisiológicos que sean difíciles de predecir. Dada la ubicuidad de la contaminación de atrazina y la severidad de los efectos en dosis relevantes ecológicamente, estos hallazgos son una preocupación significante tanto para la fauna como para los humanos.

Se tiene menos información sobre los otros dos herbicidas más utilizados, el 2,4-D y el glifosato. Como la atrazina, el glifosato se consideró seguro porque su mecanismo de acción herbicida se encontraba en un camino no presente en vertebrados [245]. Recientemente denominado cancerógeno probable [246], el glifosato también es un potente disruptor endrocino [247] [248]. El glifosato altera la estructura de los ovarios y afecta a la expresión del SF1, un gen importante en la diferenciación sexual y la regulación de la producción de esteroides sexuales [249], que también se ve afectado por la atrazina [250] [170]. El glifosato altera la expresión de aromatasa en los testículos y tiene efectos adversos en la producción de esperma [251], también similar a los efectos de la atrazina. Además, el glifosato causa un descenso en la fertilidad masculina porque causa necrosis y apoptosis en las células testiculares y un descenso en la testosterona [252] [253]. El glifosato también altera los genes reguladores de estrógeno [254] y estimula las células de cáncer de mama a través del receptor de estrógenos [255]. No se dispone de datos sobre los efectos disruptores endocrinos del 2,4-D. Sencillamente, no se han llevado a cabo estos estudios (o no se han publicado).

Los fungicidas también son importantes disruptores endocrinos potenciales, pero no se han tratado adecuadamente en la literatura. El miconazol y otros fungicidas relacionados son disruptores de la esteroidogénesis, aunque pueden reducir tanto la producción de andrógenos como de estrógenos [256] [257]. El fungicida tebuconazol también disminuía la producción de estrógeno y condujo a andrógenos elevados en las gónadas y en el plasma de un anfibio Zenopus laevis [258]. Otro fungicida, el vinclozolín [206] [259] [260] [261] [262] [24] [263] [264] podría actuar como un antagónico directo al receptor de andrógenos e interferir en el desarrollo y función reproductiva de los machos expuestos. Este campo de estudio merece más atención.

4.c. Efectos transgeneracionales

Además de los efectos asociados a la exposición directa, los pesticidas pueden tener efectos transgeneracionales. Por ejemplo, la atrazina retrasa el crecimiento y el desarrollo de roedores durante dos generaciones incluso sin exposición al F2 [199] [265] [266] [267]. Este efecto a través de dos generaciones es el resultado de un desarrollo mamario dañado en la exposición de hembras in utero. Las F1 resultantes son incapaces de proveer la leche adecuada a la generación F2, que entonces sufre un crecimiento y desarrollo retardado. Además, cada vez preocupan más los efectos epigenéticos de los organismos expuestos. Por ejemplo, la expresión genética alterada y los efectos en el desarrollo y la fisiología después de la exposición materna o paterna al químico puede observarse en la siguiente generación aunque los individuos de la generación posterior no estén expuestos [268] [269] [270] [271] [272] [273]. Además, la atrazina inhibe la meiosis en ratones, pero también afecta a la expresión genética en formas que pueden heredarse a través de la línea germinal en la siguiente generación [274]. De forma semejante, la exposición al DDT puede conducir a efectos transgeneracionales [275] [276] [122] y al menos dos fungicidas pueden tenerlos también [271] [277] [278] [279]. Estas observaciones levantan aún más inquietud. No sólo cuando los pesticidas tienen un uso generalizado y ubicuo, sino también cuando se restringe su uso, pueden persistir en el medio durante décadas sino más aún. Lo que es más, aun cuando dejan de existir, los efectos pueden darse en generaciones posteriores aun sin exposición directa.

5. El futuro y las soluciones

Rachel Carson advirtió en Primavera silenciosa [280] de que el declive de pájaros (principalmente debido a la exposición de DDT) era una advertencia del colapso ambiental y de que la salud humana estaba intrincadamente ligada a la salud del medio. Las tasas de extinción han aumentado de forma continuada en los últimos 100 años. La pérdida queda ejemplificada por los anfibios, una clase vertebrada que sobrevivió a las últimas cuatro extinciones masivas. Hasta un 70 % de todas las especies de anfibios están amenazadas en todo el mundo [281] [282] [283] [284]. Esta sexta extinción masiva, experimentada en el Antropoceno [285] [286] [287] [288] [289] [284], se debe indiscutiblemente a la actividad humana. Mientras que la pérdida de hábitat es seguramente la causa más directa de la disminución de anfibios (y otras plantas y animales), los contaminantes ambientales, especialmente los pesticidas, que contaminan los refugios que aún quedan, degradando hábitats y áreas remotas en las quee persisten las especies, son factores claves de estas disminuciones [186] [290] [291] [292] [293] [294]. Incluso en los casos en los que las enfermedades [295] [296] [297] [298] [299] [300] [301] [302] [303] [304] y las especies invasivas (que en muchos casos portan patógenos) [305] [306] impactan directamente en las poblaciones de anfibios, los efectos inmunosupresivos de los pesticidas juegan un papel sinérgico como ocurre en el cambio climático [186] [296] [219]. Estas interacciones son de vital importancia, ya que no hay una sola causa de la disminución de anfibios. Igualmente, se dan diversas interacciones entre los cambios asociados con el Antropoceno y los pesticidas que llevarán inevitablemente al colapso si no son mitigados: el cambio climático está aumentando el desarrollo y la evolución de la resistencia a los herbicidas y probablemente a los insecticidas [106], un mayor uso de pesticidas (como respuesta) aumentará el número de plagas resistentes, exacerbará el daño, llevando a una mayor resistencia de las especies de hierbas, que reducirá la productividad, y a unos insectos más resistentes, que reducirán las cosechas de los cultivos y aumentarán el alcance de enfermedades transmitidas por portadores.

No está claro si las lecciones que aprendimos en Primavera silenciosa (la disminución de pájaros) y probablemente nuestra Noche silenciosa (la disminución de anfibios) está ocurriendo debido a muchas de estas inquietudes y prácticas (el aumento del uso de pesticidas) tratadas por Carson. Ahora bien, no hay ningún hábitat u organismo que esté libre de esta exposición a los pesticidas o a sus efectos. Es evidente que las aplicaciones crecientes de pesticidas (el volumen real y el número de ingredientes activos) aumenta la evolución de la resistencia (y en último caso vuelve los ingredientes activos ineficientes) y aumenta la contaminación de bajo nivel generalizada que lleva a la disrupción endocrina y a efectos transgeneracionales.

A pesar de las lecciones sobre el sobreuso de pesticidas (como que más no es mejor), la estrategia de cultivos con organismos genéticamente modificados (OGM) actual nos conduce a aplicaciones de pesticidas en aumento y mayor uso generalizado, puesto que más especies de cultivo se están volviendo resistentes a los pesticidas. La producción de cultivos OGM ha aumentado y seguirá aumentado el uso de pesticidas, en particular de herbicidas. Aunque la primera promesa de la tecnología OGM consistía en desarrollar resistencia ante las sequías [307] [308] o las heladas [309] [310], o en aumentar las cosechas y el contenido nutricional de los cultivos [311] [312] [313], o en reducir las aplicaciones de insecticidas en el medio con el uso de cultivos BT [314] la estrategia ha cambiado. De hecho, la tecnología OGM ha aumentado y sigue en aumento la aplicación y el uso de pesticidas. Por ejemplo, el maíz y la soja son los dos principales cultivos de los EE UU y el número uno y sexto respectivamente de los más plantados en el mundo. En la actualidad, entre el 80 y el 90 % de todo el maíz y la soja plantada en los EE UU son resistentes al glifosato (Roundup-Ready) [315] [316] y más cultivos OGM se están desarrollando con el uso de la “acumulación” con el que las plantas se vuelven resistentes o tolerantes a más de un pesticida. Estas variedades resistentes a herbicidas permitirán (y requerirán) el uso de aún más herbicidas (mirar el caso del glifosato [317]. Como infirió Dill en 2008 [316], respecto a los cultivos resistentes al glifosato (CRG): “Los CRG representan una de las tecnologías de manejo de hierbas que se han adoptado con más rapidez en la historia reciente. Los patrones de uso actuales incluyen el uso de otros herbicidas para complementar el glifosato. Combinado con otros elementos de la biotecnología ofrecerá también a los agricultores los beneficios y la adecuación para múltiples controles de plagas y tecnologías de calidad en una sola semilla [316]. Así, todos los problemas asociados con el fuerte uso de pesticidas (evolución de hierbas resistentes, efectos disruptores endocrinos, cancerígenos y transgeneracionales, etc.) se volverán aún más generales y problemáticos.

Además, desde la Primavera silenciosa, la ciencia ha descubierto muchos de los mecanismos de acción en organismos no objetivo aunque los fabricantes y reguladores parecen ignorar esta nueva información. Los fabricantes (y los científicos que lo apoyan) han sido acusados incluso de informar inadecuadamente sobre estudios científicos [318] [319] [320] o tergiversarlos [321] y lanzaron químicos con conocimiento de que eran peligrosos. Por ejemplo, después de una prohibición de atrazina por la Unión Europea en 2003 [320], un herbicida triazina casi idéntico químicamente, la terbutilazina, fue aprobado para su uso en Europa, aunque el fabricante tenía conocimiento de que poseía efectos aún peores que la atrazina. El fabricante escribió sobre el uso de la terbutilazina que “podría ser un poco más potente que la atrazina, en dosis más bajas puede causar los mismos efectos” y comentó que la terbutilazina causaba un “aumento en los tumores de mama y de testículos” [322]. Además, la teburtilazina puede persistir en el suelo tres veces más que la atrazina [323]. Parece que la EPA es cómplice al aceptar la tergiversación de datos de los fabricantes: “Es desafortunado pero no inhabitual que los registradores se basen en datos que podrían considerarse adversos a la percepción de sus productos por parte del público… la ciencia puede ser manipulada para servir a ciertos fines ocultos. Lo único que se puede hacer es desconfiar y dejar de darle uso en la práctica” [324]. El problema es que el coste de estos químicos lo pagan la fauna, los individuos de bajos ingresos y las minorías, mientras que los beneficios los recogen otros. Muchas disparidades entre las poblaciones minoritarias (afroamericanos e hispanoamericanos) y los caucasianos de los EE UU están relacionadas probablemente con la exposición diferencial de factores ambientales [325] [326] [327] [328] [329] [330] [331] [332] [333]. El impacto en la salud humana se manifiesta tanto en los efectos de la exposición directa (como el cáncer, la fertilidad perjudicada, los defectos de nacimiento, etc.) y por el aumento de insectos portadores resistentes a los pesticidas para las enfermedades humanas.

Por último, en el corazón del problema está el entretejido de la industria química y la de semillas. Un porcentaje abrumador de las semillas utilizadas en agricultura son distribuidas por seis compañías químicas [334]. Así, los incentivos económicos para generar cultivos resistentes a los pesticidas (o la agricultura dependiente de químicos) está conduciendo al uso creciente de pesticidas químicos. Esta estrategia está en directa oposición a la perspectiva del control integrado de plagas (CIP), que surgió bajo la administración de Nixon. La erradicación total de las plagas suele ser poco realista y sin duda imposible sin dañar a otras especies no plagas. En lugar de ello, las prácticas CIP (que pueden incorporar métodos de control químico), pretenden reducir la pérdida de cosecha a un nivel económicamente aceptable y limitar el daño al medio con prácticas químicas. El uso creciente de tecnologías OGM para producir cultivos que requieren aplicación de pesticidas seguirá limitando la capacidad para usar un método CIP. La solución consiste en separar la industria de las semillas y la de los pesticidas (con una normativa reguladora que lo exija) y en proveer incentivos a los agricultores para utilizar menos pesticidas químicos. Esta es la única manera de evitar el daño generalizado debido al sobreuso de pesticidas.

Notas

[2] NIH 2014. Roundtable on Environmental Health Sciences, Research, and Medicine; Board on Population Health and Public Health Practice; Institute of Medicine. Identifying and Reducing Environmental Health Risks of Chemicals in Our Society: Workshop Summary. Washington (DC): The Challenge: Chemicals in Today’s Society, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268889/

[3] USEPA. The Toxic Substances Control Act (TSCA) Chemical Substance Inventory, Available at: https://www.epa.gov/tsca-inventory

[4] Yamamoto H, Nakamura Y, Moriguchi S, Nakamura Y, Honda Y, Tamura I, Hirata Y, Hayashi A and Sekizawa J 2009. Persistence and partitioning of eight selected pharmaceuticals in the aquatic environment: Laboratory photolysis, biodegradation, and sorption experiments. Water Research 43: 351–362, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.watres.2008.10.039

[5] D’Abrosca B, Fiorentino A, Izzo A, Cefarelli G, Pascarella MT, Uzzo P and Monaco P 2008. Phytotoxicity evaluation of five pharmaceutical pollutants detected in surface water on germination and growth of cultivated and spontaneous plants. Journal of Environmental Science and Health Part a-Toxic/Hazardous Substances & Environmental Engineering 43: 285–294.

[6] USEPA 2015c. What is a Pesticide? In: EPA. Available at: https://www.epa.gov/minimum-risk-pesticides/what-pesticide.

[7] Alavanja M 2009. Pesticides use and exposure extensive worldwide. Reviews on Environmental Health 24: 303–309, DOI: http://dx.doi.org/10.1515/REVEH.2009.24.4.303

[8] USEPA 2017. Pesticides Industry Sales and Usage: 2008–2012 Market Estimates. https://www.epa.gov/sites/production/files/2017-01/documents/pesticides-industry-sales-usage-2016_0.pdf

[11] USEPA 2015a. DDT – A Brief History and Status. Available at: https://www.epa.gov/ingredients-used-pesticide-products/ddt-brief-history-and-status.

[12] Peterson MA, Mcmaster SA, Riechers DE, Skelton J and Stahlman PW 2016. 2,4-D past, present, and future: A review. Weed Technology 30: 303–345, DOI: http://dx.doi.org/10.1614/WT-D-15-00131.1

[13] Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR, Lee DH, Myers JP, Shioda T, Soto AM, Vom Saal FS, Welshons WV and Zoeller RT 2013. Regulatory decisions on endocrine disrupting chemicals should be based on the principles of endocrinology. Reproductive Toxicology 38: 1–15, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2013.02.002

[14] Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR, Lee DH, Shioda T, Soto A, Vom Saal F, Welshons W, Zoeller R and Myers J 2012. Hormones and endocrine disrupting chemicals: Low dose effects and non-monotonic dose responses. Endocrine Reviews 33: 378–455, DOI: http://dx.doi.org/10.1210/er.2011-1050

[15] Stockholm Convention 2010. Stockholm Convention on Persistent Organic Pollutants. Available at: http://chm.pops.int/default.aspx

[16] Fenner K, Canonica S, Wackett LP and Elsner M 2013. Evaluating Pesticide Degradation in the Environment: Blind Spots and Emerging Opportunities. Science 341: 752–758, DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1236281

[17] Yang RQ, Zhang SJ, Li A, Jiang GB and Jing CY 2013. Altitudinal and spatial signature of persistent organic pollutants in soil, lichen, conifer needles, and bark of the southeast Tibetan Plateau: Implications for sources and environmental cycling. Environmental Science & Technology 47: 12736–12743, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es403562x

[18] Turgut C, Atatanir L, Mazmanci B, Mazmanci MA, Henkelmann B and Schramm KW 2012. The occurrence and environmental effect of persistent organic pollutants (POPs) in Taurus Mountains soils. Environmental Science and Pollution Research 19: 325–334, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11356-011-0561-x

[19] Yang LJ, Li XQ, Zhang PF, Melcer ME, Wu YX and Jans U 2012. Concentrations of DDTs and dieldrin in Long Island Sound sediment. Journal of Environmental Monitoring 14: 878–885, DOI: http://dx.doi.org/10.1039/c2em10642f

[20] Beyer WN and Krynitsky AJ 1989. Long-term persistence of dieldrin, DDT and heptachlor epoxide in earthworms. Ambio 18: 271–273.

[21] Saoudi A, Frery N, Zeghnoun A, Bidondo ML, Deschamps V, Goen T, Gamier R and Guldner L 2014. Serum levels of organochlorine pesticides in the French adult population: The French National Nutrition and Health Study (ENNS), 2006–2007. Science of the Total Environment 472: 1089–1099, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2013.11.044

[22] Borggaard OK and Gimsing AL 2008. Fate of glyphosate in soil and the possibility of leaching to ground and surface waters: a review. Pest Management Science 64: 441–456, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ps.1512

[23] Boivin A, Amellal S, Schiavon M and Van Genuchten MT 2005. 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) sorption and degradation dynamics in three agricultural soils. Environmental Pollution 138: 92–99, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.envpol.2005.02.016

[24] Sanderson JT, Boerma J, Lansbergen G and Van Den Berg M 2002. Induction and inhibition of aromatase (CYP19) activity by various classes of pesticides in H295R human adrenocortical carcinoma cells. Toxicol. Appl. Pharmacol 182: 44–54, DOI: http://dx.doi.org/10.1006/taap.2002.9420

[25] Simonich SL and Hites RA 1995. Global distribution of persistent organochlorine compounds. Science 269: 1851–1854, DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.7569923

[26] Thomas DJ, Tracey B, Marshall H and Norstrom RJ 1992. Arctic terrestrial ecosystem contamination. Science of the Total Environment 122: 135–164, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0048-9697(92)90247-P

[27] Devi NL, Yadav IC, Raha P, Qi SH and Dan Y 2015. Spatial distribution, source apportionment and ecological risk assessment of residual organochlorine pesticides (OCPs) in the Himalayas. Environmental Science and Pollution Research 22: 20154–20166, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11356-015-5237-5

[28] Dockalova K, Holubcova J, Bacardit M, Bartrons M, Camarero L, Gallego E, Grimalt JO, Hardekopf D, Horicka Z, Rosseland BO, Tatosova J and Stuchlik E 2015. Brown and brook trout populations in the Tatra Mountain lakes (Slovakia, Poland) and contamination by long-range transported pollutants. Biologia 70: 516–529, DOI: http://dx.doi.org/10.1515/biolog-2015-0052

[29] Mast MA, Foreman WT and Skaates SV 2007. Current-use pesticides and organochlorine compounds in precipitation and lake sediment from two high-elevation national parks in the Western United States. Archives of Environmental Contamination and Toxicology 52: 294–305, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00244-006-0096-1

[30] Ren J, Wang XP, Xue YG, Gong P, Joswiak DR, Xu BQ and Yao TD 2014. Persistent organic pollutants in mountain air of the southeastern Tibetan Plateau: Seasonal variations and implications for regional cycling. Environmental Pollution 194: 210–216, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.envpol.2014.08.002

[31] Yang RQ, Zhang SJ, Li A, Jiang GB and Jing CY 2013. Altitudinal and spatial signature of persistent organic pollutants in soil, lichen, conifer needles, and bark of the southeast Tibetan Plateau: Implications for sources and environmental cycling. Environmental Science & Technology 47: 12736–12743, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es403562x

[32] Bailey R, Barrie LA, Halsall CJ, Fellin P and Muir DCG 2000. Atmospheric organochlorine pesticides in the western Canadian Arctic: Evidence of transpacific transport. Journal of Geophysical Research-Atmospheres 105: 11805–11811, DOI: http://dx.doi.org/10.1029/1999JD901180

[33] Halsall CJ, Bailey R, Stern GA, Barrie LA, Fellin P, Muir DCG, Rosenberg B, Rovinsky FY, Kononov EY and Pastukhov B 1998. Multi-year observations of organohalogen pesticides in the Arctic atmosphere. Environmental Pollution 102: 51–62, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0269-7491(98)00074-8

[34] Blais JM, Kimpe LE, Mcmahon D, Keatley BE, Mallory ML, Douglas MSV and Smol JP 2005. Tracing contaminants with delta N-15 measurements – Response. Science 310: 443–443, DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.310.5747.443a

[35] Kallenborn R, Breivik K, Eckhardt S, Lunder CR, Mano S, Schlabach M and Stohl A 2013. Long-term monitoring of persistent organic pollutants (POPs) at the Norwegian Troll station in Dronning Maud Land, Antarctica. Atmospheric Chemistry and Physics 13: 6983–6992, DOI: http://dx.doi.org/10.5194/acp-13-6983-2013

[36] Deshpande AD, Dickhut RM, Dockum BW, Brill RW and Farrington C 2016. Polychlorinated biphenyls and organochlorine pesticides as intrinsic tracer tags of foraging grounds of bluefin tuna in the northwest Atlantic Ocean. Marine Pollution Bulletin 105: 265–276, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.marpolbul.2016.02.016

[37] Dorneles PR, Lailson-Brito J, Secchi ER, Dirtu AC, Weijs L, Dalla Rosa L, Bassoi M, Cunha HA, Azevedo AF and Covaci A 2015. Levels and profiles of chlorinated and brominated contaminants in Southern Hemisphere humpback whales. Megaptera novaeangliae. Environmental Research 138: 49–57, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.envres.2015.02.007

[38] Gong P, Wang XP, Xue YG, Sheng JJ, Gao SP, Tian LD and Yao TD 2015. Influence of atmospheric circulation on the long-range transport of organochlorine pesticides to the western Tibetan Plateau. Atmospheric Research 166: 157–164, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.atmosres.2015.07.006

[39] Nadal M, Marques M, Mari M and Domingo JL 2015. Climate change and environmental concentrations of POPs: A review. Environmental Research 143: 177–185, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.envres.2015.10.012

[40] Jablonowski ND, Schaeffer A and Burauel P 2011. Still present after all these years: persistence plus potential toxicity raise questions about the use of atrazine. Environmental Science and Pollution Research 18: 328–331, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11356-010-0431-y

[41] Chernyak SM, Rice CP and Mcconnell LL 1996. Evidence of currently used pesticides in air, ice, fog, seawater and surface microlayer in the Bering and Chukchi seas. Marine Pollution Bulletin 32: 410–419, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0025-326X(95)00216-A

[42] Thurman E and Cromwell A 2000. Atmospheric transport, deposition, and fate of triazine herbicides and their metabolites in pristine areas at Isle Royale National Park. Environ. Sci. Tech 34: 3079–3085, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es000995l

[43] Becker PH, Heidmann WA, Buthe A, Frank D and Koepff C 1992. Chemical residues in eggs of birds from the southern coast of the North Sea-trends 1981–1990. Journal Fur Ornithologie 133: 109–124, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF01639904

[44] Blomqvist A, Berg C, Holm L, Brandt I, Ridderstrale Y and Brunstrom B 2006. Defective reproductive organ morphology and function in domestic rooster embryonically exposed to o,p’-DDT or ethynylestradiol. Biology of Reproduction 74: 481–486, DOI: http://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.105.045104

[45] Ewins PJ, Weseloh DV and Mineau P 1992. Geographical-distribution of contaminants and productivity of herring-gulls in the Great Lakes- Lake Huron 1980. Journal of Great Lakes Research 18: 316–330, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0380-1330(92)71299-4

[46] Furusawa N and Morita Y 2001. Residual profile of DDT in egg yolks of laying hens following an oral application. New Zealand Journal of Agricultural Research 44: 297–300, DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00288233.2001.9513486

[47] Furusawa N 2002. Transferring and distributing profiles of p,p’-(DDT) in egg-forming tissues and eggs of laying hens following a single oral administration. Journal of Veterinary Medicine Series a-Physiology Pathology Clinical Medicine 49: 334–336.

[48] George VT, Pazhanivel N and Manohar BM 2006. Residues of DDT in the chicken egg. Indian Veterinary Journal 83: 832–833.

[49] Kamata R, Shiraishi F, Takahashi S, Shimizu A and Shiraishi H 2009. Reproductive and Developmental Effects of Transovarian Exposure to O,P’-Ddt in Japanese Quails. Environmental Toxicology and Chemistry 28: 782–790, DOI: http://dx.doi.org/10.1897/08-218R.1

[50] Kamata R, Shiraishi F, Takahashi S, Shimizu A, Nakajima D, Kageyama S, Sasaki T and Temma K 2013. The effects of transovarian exposure to p,p’-DDT and p,p’-DDE on avian reproduction using Japanese quails. Journal of Toxicological Sciences 38: 903–912, DOI: http://dx.doi.org/10.2131/jts.38.903

[51] Meiser H, Hagedorn HW, Ruf J and Schulz R 2003. Antiandrogen p,p’-DDE, principal metabolite of DDT and PCBs in curlew eggs (Numenius arquata). Tierarztliche Umschau 58: 155–156.

[52] Simonich SL and Hites RA 1995. Global distribution of persistent organochlorine compounds. Science 269: 1851–1854, DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.7569923

[53] Alexander DE 1999. Environmental Geology; Encyclopedia of Earth Science In: Springer Netherlands: Dordrecht.

[54] Woodwell GM, Wurster CF and Isaacson PA 1967. DDT residues in an east coast estuary- A case of biological concentration of a persistent pesticide. Science 156: 821–824, DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.156.3776.821

[55] Geisz HN, Dickhut RM, Cochran MA, Fraser WR and Ducklow HW 2008. Melting glaciers: A probable source of DDT to the Antarctic marine ecosystem. Environmental Science & Technology 42: 3958–3962, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es702919n

[56] Alava JJ, Ross PS, Ikonomou MG, Cruz M, Jimenez-Uzcategui G, Dubetz C, Salazar S, Costa DP, Villegas-Amtmann S, Howorth P and Gobas F 2011b. DDT in Endangered Galapagos sea lions (Zalophus wollebaeki). Marine Pollution Bulletin 62: 660–671, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.marpolbul.2011.01.032

[57] Alava JJ, Salazar S, Cruz M, Jimenez-Uzcategui G, Villegas-Amtmann S, Paez-Rosas D, Costa DP, Ross PS, Ikonomou MG and Gobas F 2011c. DDT strikes back: Galapagos sea lions face increasing health risks. Ambio 40: 425–430, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s13280-011-0136-6

[58] Mchugh B, Law RJ, Allchin CR, Rogan E, Murphy S, Foley MB, Glynn D and Mcgovern E 2007. Bioaccumulation and enantiomeric profiling of organochlorine pesticides and persistent organic pollutants in the killer whale (Orcinus orca) from British and Irish waters. Marine Pollution Bulletin 54: 1724–1731, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.marpolbul.2007.07.004

[59] Beyer WN and Krynitsky AJ 1989. Long-term persistence of dieldrin, DDT and heptachlor epoxide in earthworms. Ambio 18: 271–273.

[60] Stokstad E 2007. Species conservation – Can the bald eagle still soar after it is delisted?. Science 316: 1689–1690, DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.316.5832.1689

[61] Adetona O, Horton K, Sjodin A, Jones R, Hall DB, Aguillar-Villalobos M, Cassidy BE, Vena JE, Needham LL and Naeher LP 2013. Concentrations of select persistent organic pollutants across pregnancy trimesters in maternal and in cord serum in Trujillo, Peru. Chemosphere 91: 1426–1433, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chemosphere.2013.01.043

[62] Elserougy S, Beshir S, Saad-Hussein A and Abouarab A 2013. Organochlorine pesticide residues in biological compartments of healthy mothers. Toxicology and Industrial Health 29: 441–448, DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0748233712436645

[63] Li CC, Cheng YB, Tang Q, Lin SB, Li YH, Hu X, Nian J, Gu H, Lu YF, Tang H, Dai SG, Zhang HQ, Jin C, Zhang HJ, Jin YY and Jin YL 2014. The association between prenatal exposure to organochlorine pesticides and thyroid hormone levels in newborns in Yancheng, China. Environmental Research 129: 47–51, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.envres.2013.12.009

[64] Perera F, Rauh V, Tsai W-Y, Kinney P, Camann D, Barr D, Bernert T, Garfinkel R, Tu Y-H, Diaz D, Dietrich J and Whyatt R 2003. Effects of transplacental exposure to environmental pollutants on birth outcomes in a multiethnic population. Environ. Health Perspect 111: 201–205, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.5742

[65] Tyagi V, Garg N, Mustafa MD, Banerjee BD and Guleria K 2015. Organochlorine pesticide levels in maternal blood and placental tissue with reference to preterm birth: a recent trend in North Indian population. Environmental Monitoring and Assessment 187: 471–480, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10661-015-4369-x

[66] Al-Saleh I, Al-Doush I, Alsabbaheen A, Mohamed GED and Rabbah A 2012. Levels of DDT and its metabolites in placenta, maternal and cord blood and their potential influence on neonatal anthropometric measures. Science of the Total Environment 416: 62–74, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.11.020

[67] Faruga A, Pudyszak K, Borejszo Z, Smoczynski S and Pietrzak-Fiecko R 2008. Concentration of chlorinated hydrocarbons in turkey hens’ blood and egg yolk compared to their reproductivity traits. Medycyna Weterynaryjna 64: 1401–1403.

[68] Alava JJ, Keller JM, Wyneken J, Crowder L, Scott G and Kucklick JR 2011a. Geographical variation of persistent organic pollutants in eggs of threatened loggerhead sea turtles (Caretta caretta) from southeastern United States. Environmental Toxicology and Chemistry 30: 1677–1688, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/etc.553

[69] Lorenzen A, Williams KL and Moon TW 2003. Determination of the estrogenic and antiestrogenic effects of environmental contaminants in chicken embryo hepatocyte cultures by quantitative-polymerase chain reaction. Environmental Toxicology and Chemistry 22: 2329–2336, DOI: http://dx.doi.org/10.1897/02-365

[70] Lang A and Otto M 2010. A synthesis of laboratory and field studies on the effects of transgenic Bacillus thuringiensis (Bt) maize on non-target Lepidoptera. Entomologia Experimentalis Et Applicata 135: 121–134, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1570-7458.2010.00981.x

[71] Perry JN, Devos Y, Arpaia S, Bartsch D, Gathmann A, Hails RS, Kiss J, Lheureux K, Manachini B, Mestdagh S, Neemann G, Ortego F, Schiemann J and Sweet JB 2010. A mathematical model of exposure of nontarget Lepidoptera to Bt-maize pollen expressing Cry1 Ab within Europe. Proceedings of the Royal Society B-Biological Sciences 277: 1417–1425, DOI: http://dx.doi.org/10.1098/rspb.2009.2091

[72] Chaimanee V, Evans JD, Chen YP, Jackson C and Pettis JS 2016. Sperm viability and gene expression in honey bee queens (Apis mellifera) following exposure to the neonicotinoid insecticide imidacloprid and the organophosphate acaricide coumaphos. Journal of Insect Physiology 89: 1–8, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jinsphys.2016.03.004

[73] Christen V, Mittner F and Fent K 2016. Molecular Effects of Neonicotinoids in Honey Bees (Apis mellifera). Environmental Science & Technology 50: 4071–4081, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acs.est.6b00678

[74] Hladik ML, Vandever M and Smalling KL 2016. Exposure of native bees foraging in an agricultural landscape to current-use pesticides. Science of the Total Environment 542: 469–477, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2015.10.077

[75] Long EY and Krupke CH 2016. Non-cultivated plants present a season-long route of pesticide exposure for honey bees. Nature Communications 7: 11629–11629, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncomms11629

[76] Forgash AJ 1984. History, Evolution, and Consequences of Insecticide Resistance. Pesticide Biochemistry and Physiology 22: 178–186, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0048-3575(84)90087-7

[77] Incho HH and Deonier CC 1947. Comparative toxicity of DDT to three representative species of mosquito larvae. Mosquito News 7: 67–70.

[78] Barber GW, Starnes O and Starnes EB 1948. Resistance of house flies to insecticides. Soap and sanitary chemicals 24: 120–120.

[79] Dai Y, Huang X, Cheng P, Liu L, Wang H, Wang H and Kou J 2015. Development of insecticide resistance in malaria vector Anopheles sinensis populations from Shandong province in China. Malaria journal 14: 592–592, DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s12936-015-0592-8

[80] Ishak IH, Zairi J, Ranson H and Wondji CS 2015. Contrasting patterns of insecticide resistance and knockdown resistance (kdr) in the dengue vectors Aedes aegypti and Aedes albopictus from Malaysia. Parasites and Vectors 8: 94–100, DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13071-015-0797-2

[81] Han JB, Li GQ, Wan PJ, Zhu TT and Meng QW 2016. Identification of glutathione S-transferase genes in Leptinotarsa decemlineata and their expression patterns under stress of three insecticides. Pesticide Biochemistry and Physiology 133: 26–34, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.pestbp.2016.03.008

[82] Jacquet M, Tilquin M, Ravanel P and Boyer S 2015. Increase in tolerance of Aedes aegypti larvae (Diptera: Culicidae) to the insecticide temephos after exposure to atrazine. African Entomology 23: 110–119, DOI: http://dx.doi.org/10.4001/003.023.0116

[83] Kamita SG, Mulligan S, Cornel AJ and Hammock BD 2016. Quantification of GST and esterase activities in pyrethrin-resistant mosquitoes using pyrethroid-like fluorescent substrates. International Journal of Pest Management 62: 276–283, DOI: http://dx.doi.org/10.1080/09670874.2016.1175685

[84] Pavlidi N, Khalighi M, Myridakis A, Dermauw W, Wybouw N, Tsakireli D, Stephanou EG, Labrou NE, Vontas J and Van Leeuwen T 2017. A glutathione-S-transferase (TuGSTd05) associated with acaricide resistance in Tetranychus urticae directly metabolizes the complex II inhibitor cyflumetofen. Insect Biochemistry and Molecular Biology 80: 101–115, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ibmb.2016.12.003

[85] Yang X, He C, Xie W, Liu YT, Xia JX, Yang ZZ, Guo LT, Wen YN, Wang SL, Wu QJ, Yang FS, Zhou XM and Zhang YJ 2016. Glutathione S-transferases are involved in thiamethoxam resistance in the field whitefly Bemisia tabaci Q (Hemiptera: Aleyrodidae). Pesticide Biochemistry and Physiology 134: 73–78, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.pestbp.2016.04.003

[86] Clements J, Schoville S, Peterson N, Huseth AS, Lan Q and Groves RL 2017. RNA interference of three up-regulated transcripts associated with insecticide resistance in an imidacloprid resistant population of Leptinotarsa decemlineata. Pesticide Biochemistry and Physiology 135: 35–40, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.pestbp.2016.07.001

[87] Mulamba C, Riveron JM, Ibrahim SS, Irving H, Barnes KG, Mukwaya LG, Birungi J and Wondji CS 2014. Widespread pyrethroid and DDT resistance in the major malaria vector Anopheles funestus in East Africa is driven by metabolic resistance mechanisms. PLOS ONE 9: e110058–e110058, DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0110058

[88] Dang K, Lilly DG, Bu W and Doggett SL 2015a. Simple, rapid and cost-effective technique for the detection of pyrethroid resistance in bed bugs, Cimex spp. (Hemiptera: Cimicidae). Austral Entomology 54: 191–196, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/aen.12109

[89] Dang K, Toi CS, Lilly DG, Bu W and Doggett SL 2015b. Detection of knockdown resistance mutations in the common bed bug, Cimex lectularius (Hemiptera: Cimicidae), in Australia. Pest Management Science 71: 914–922, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ps.3861

[90] Dang K, Toi CS, Lilly DG, Lee C-Y, Naylor R, Tawatsin A, Thavara U, Bu W and Doggett SL 2015c. Identification of putative kdr mutations in the tropical bed bug, Cimex hemipterus (Hemiptera: Cimicidae). Pest Management Science 71: 1015–1020, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ps.3880

[91] Dykes CL, Kushwah RBS, Das MK, Sharma SN, Bhatt RM, Veer V, Agrawal OP, Adak T and Singh OP 2015. Knockdown resistance (kdr) mutations in Indian Anopheles culicifacies populations. Parasites & Vectors 8DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13071-015-0946-7

[92] Ishak IH, Zairi J, Ranson H and Wondji CS 2015. Contrasting patterns of insecticide resistance and knockdown resistance (kdr) in the dengue vectors Aedes aegypti and Aedes albopictus from Malaysia. Parasites and Vectors 8: 94–100, DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13071-015-0797-2

[93] Owusu HF, Jancaryova D, Malone D and Mueller P 2015. Comparability between insecticide resistance bioassays for mosquito vectors: time to review current methodology?. Parasites & Vectors 8DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13071-015-0971-6

[94] Dalla Bona AC, Chitolina RF, Fermino ML, Poncio LD, Weiss A, Lima JBP, Paldi N, Bernardes ES, Henen J and Maori E 2016. Larval application of sodium channel homologous dsRNA restores pyrethroid insecticide susceptibility in a resistant adult mosquito population. Parasites & Vectors 9

[95] Shaner DL 2014. Lessons learned from the history of herbicide resistance. Weed Science 62: 427–431, DOI: http://dx.doi.org/10.1614/WS-D-13-00109.1c

[96] Shaner DL and Beckie HJ 2014. The future for weed control and technology. Pest Management Science 70: 1329–1339, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ps.3706

[97] Burgos NR, Tranel PJ, Streibig JC, Davis VM, Shaner D, Norsworthy JK and Ritz C 2013. Review: Confirmation of Resistance to Herbicides and Evaluation of Resistance Levels. Weed Science 61: 4–20, DOI: http://dx.doi.org/10.1614/WS-D-12-00032.1

[98] Busi R, Vila-Aiub MM, Beckie HJ, Gaines TA, Goggin DE, Kaundun SS, Lacoste M, Neve P, Nissen SJ, Norsworthy JK, Renton M, Shaner DL, Tranel PJ, Wright T, Yu Q and Powles SB 2013. Herbicide-resistant weeds: from research and knowledge to future needs. Evolutionary Applications 6: 1218–1221, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/eva.12098

[99] Varanasi VK, Godar AS, Currie RS, Dille AJ, Thompson CR, Stahlman PW and Jugulam M 2015. Field-evolved resistance to four modes of action of herbicides in a single kochia (Kochia scoparia L. Schrad.) population. Pest Management Science 71: 1207–1212, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ps.4034

[100] Owen MJ, Martinez NJ and Powles SB 2014. Multiple herbicide-resistant Lolium rigidum (annual ryegrass) now dominates across the Western Australian grain belt. Weed Research 54: 314–324, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/wre.12068

[101] Senseman SA and Grey TL 2014. The future of herbicides and genetic technology: Ramifications for environmental stewardship. Weed Science 62: 382–384, DOI: http://dx.doi.org/10.1614/WS-D-13-00082.1

[102] Cummins I, Wortley DJ, Sabbadin F, He ZS, Coxon CR, Straker HE, Sellars JD, Knight K, Edwards L, Hughes D, Kaundun SS, Hutchings SJ, Steel PG and Edwards R 2013. Key role for a glutathione transferase in multiple-herbicide resistance in grass weeds. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110: 5812–5817, DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1221179110

[103] Ma R, Evans AF and Riechers DE 2016. Differential responses to preemergence and postemergence atrazine in two atrazine-resistant waterhemp populations. Agronomy Journal 108: 1196–1202, DOI: http://dx.doi.org/10.2134/agronj2015.0571

[104] Ma R, Kaundun SS, Tranel PJ, Riggins CW, Mcginness DL, Hager AG, Hawkes T, Mcindoe E and Riechers DE 2013. Distinct detoxification mechanisms confer resistance to mesotrione and atrazine in a population of waterhemp. Plant Physiology 163: 363–377, DOI: http://dx.doi.org/10.1104/pp.113.223156

[105] Yu Q and Powles S 2014. Metabolism-Based Herbicide Resistance and Cross-Resistance in Crop Weeds: A Threat to Herbicide Sustainability and Global Crop Production. Plant Physiology 166: 1106–1118, DOI: http://dx.doi.org/10.1104/pp.114.242750

[106] Matzrafi M, Seiwert B, Reemtsma T, Rubin B and Peleg Z 2016. Climate change increases the risk of herbicide-resistant weeds due to enhanced detoxification. Planta 244: 1217–1227, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00425-016-2577-4

[107] Jacquet M, Tilquin M, Ravanel P and Boyer S 2015. Increase in tolerance of Aedes aegypti larvae (Diptera: Culicidae) to the insecticide temephos after exposure to atrazine. African Entomology 23: 110–119, DOI: http://dx.doi.org/10.4001/003.023.0116

[108] Gellatly KJ, Yoon KS, Doherty JJ, Sun W, Pittendrigh BR and Clark JM 2015. RNAi validation of resistance genes and their interactions in the highly DDT-resistant 91-R strain of Drosophila melanogaster. Pesticide Biochemistry and Physiology 121: 107–115, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.pestbp.2015.01.001

[109] Kudom AA, Mensah BA, Froeschl G, Rinder H and Boakye D 2015. DDT and pyrethroid resistance status and laboratory evaluation of bio-efficacy of long lasting insecticide treated nets against Culex quinquefasciatus and Culex decens in Ghana. Acta Tropica 150: 122–130, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.actatropica.2015.07.009

[110] Wanjala CL, Mbugi JP, Ototo E, Gesuge M, Afrane YA, Atieli HE, Zhou G, Githeko AK and Yan G 2015. Pyrethroid and DDT Resistance and Organophosphate Susceptibility among Anopheles spp. Mosquitoes, Western Kenya. Emerging Infectious Diseases 21: 2178–2181, DOI: http://dx.doi.org/10.3201/eid2112.150814

[111] Holan G 1969. New halocyclopropane insecticides and the mode of action of DDT. Nature 5185: 1025–1029, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/2211025a0

[112] Bitman J, Cecil HC, Harris SJ and Fries GF 1969. DDT induces a decrease in eggshell calcium. Nature 224: 44–46, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/224044a0

[113] Burnett LJ, Sorenson KJ, Brandt J, Sandhaus Ecologistas en Acción, Ciani D, Clark M, David C, Theule J, Kasielke S and Risebrough RW 2013. Eggshell thinning and depressed hatching success of California condors reintroduced to central California. Condor 115: 477–491, DOI: http://dx.doi.org/10.1525/cond.2013.110150

[114] Cecil HC, Bitman J, Fries GF, Denton CA, Lillie RJ and Harris SJ 1972. Dietary p,p’-DDT, o,p’DDT or p,p’-DDE and changes in egg-shell characteristics and pesticide accumulation in egg contents and body fat of caged white leghorns. Poultry Science 51: 130–139.

[115] Cecil HC, Bitman J and Harris SJ 1971. Effects of dietary p,p’-DDT and p,p’DDE on egg production and egg shell characteristis of Japanese quail receiving and adequate calcium diet. Poultry Science 50: 657–659, DOI: http://dx.doi.org/10.3382/ps.0500657

[116] Cecil HC, Bitman J, Harris SJ and Fries GF 1969. DDT-induced decrease in egg shell calcium. Poultry Science 48: 1794.

[117] Holm L, Blomqvist A, Brandt I, Brunstrom B, Ridderstrale Y and Berg C 2006. Embryonic exposure to o,p ‚-DDT causes eggshell thinning and altered shell gland carbonic anhydrase expression in the domestic hen. Environmental Toxicology and Chemistry 25: 2787–2793, DOI: http://dx.doi.org/10.1897/05-619R.1

[118] Lundholm CE and Bartonek M 1992. Effects of p,p’-DDE and some other chlorinated hydrocarbons on the formation of prostaglandins by the avian egglshell gland mucosa. Archives of Toxicology 66: 387–391, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF02035127

[119] Juberg DR and Lochcaruso R 1992. Investigation of the Role of Estrogenic Action and Prostaglandin-E2 in Ddt-Stimulated Rat Uterine Contractions Exvivo. Toxicology 74: 161–172, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0300-483X(92)90136-3

[120] Maness SC, Mcdonnell DP and Gaido KW 1998. Inhibition of androgen receptor-dependent transcriptional activity by DDT isomers and methoxychlor in HepG2 human hepatoma cells. Toxicology and Applied Pharmacology 151: 135–142, DOI: http://dx.doi.org/10.1006/taap.1998.8431

[121] Zhuang S, Zhang J, Wen Y, Zhang C and Liu W 2012. Distinct mechanisms of endocrine disruption of DDT-related pesticides toward estrogen receptor alpha and estrogen-related receptor gamma. Environmental Toxicology and Chemistry 31: 2597–2605, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/etc.1986

[122] Song Y, Wu NX, Wang SM, Gao M, Song P, Lou JL, Tan YF and Liu KC 2014. Transgenerational impaired male fertility with an Igf2 epigenetic defect in the rat are induced by the endocrine disruptor p,p’-DDE. Human Reproduction 29: 2512–2521, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/humrep/deu208

[123] Monteiro MS, Pavlaki M, Faustino A, Rema A, Franchi M, Gediel L, Loureiro S, Domingues I, Von Osten JR and Soares A 2015. Endocrine disruption effects of p,p’-DDE on juvenile zebrafish. Journal of Applied Toxicology 35: 253–260, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/jat.3014

[124] Rivero J, Luzardo OP, Henriquez-Hernandez LA, Machin RP, Pestano J, Zumbado M, Boada LD, Camacho M and Valeron PF 2015. In vitro evaluation of oestrogenic/androgenic activity of the serum organochlorine pesticide mixtures previously described in a breast cancer case-control study. Science of the Total Environment 537: 197–202, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2015.08.016

[125] Wong LIL, Labrecque MP, Ibuki N, Cox ME, Elliott JE and Beischlag TV 2015. p,p’-Dichlorodiphenyltrichloroethane (p,p’-DDT) and p,p’-dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) repress prostate specific antigen levels in human prostate cancer cell lines. Chemico-Biological Interactions 230: 40–49, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cbi.2015.02.002

[126] Daxenberger A 2002. Pollutants with androgen-disrupting potency. European Journal of Lipid Science & Technology 104: 124–130, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/1438-9312(200202)104:2<124::AID-EJLT124>3.0.CO;2-T

[127] Gaido KW, Leonard LS, Lovell S, Gould JC, Babai D, Portier CJ and Mcdonnell DP 1997. Evaluation of chemicals with endocrine modulating activity in a yeast-based steroid hormone receptor gene transcription assay. Toxicology and Applied Pharmacology 143: 205–212, DOI: http://dx.doi.org/10.1006/taap.1996.8069

[128] Gaido KW, Maness SC, Mcdonnell DP, Dehal SS, Kupfer D and Safe S 2000. Interaction of methoxychlor and related compounds with estrogen receptor alpha and beta, and androgen receptor: structure-activity studies. Molecular Pharmacology 58: 852–858.

[129] Miyashita M, Shimada T, Nakagami S, Kurihara N, Miyagawa H and Akamatsu M 2004. Enantioselective recognition of mono-demethylated methoxychlor metabolites by the estrogen receptor. Chemosphere 54: 1273–1276, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chemosphere.2003.10.035

[130] Hoekstra HE 2006. Genetics, development and evolution of adaptive pigmentation in vertebrates. Heredity 97: 222–234, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.hdy.6800861

[131] Li J, Li N, Ma M, Giesy JP and Wang Z 2008. In vitro profiling of the endocrine disrupting potency of organochlorine pesticides. Toxicology Letters 183: 65–71, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2008.10.002

[132] Naidoo V, Katsu Y and Iguchi T 2008. The influence of non-toxic concentrations of DDT and DDE on the old world vulture estrogen receptor alpha. General and Comparative Endocrinology 159: 188–195, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygcen.2008.08.010

[133] Katsu Y, Taniguchi E, Urushitani H, Miyagawa S, Takase M, Kubokawa K, Tooi O, Oka T, Santo N, Myburgh J, Matsuno A and Iguchi T 2010. Molecular cloning and characterization of ligand- and species-specificity of amphibian estrogen receptors. General and Comparative Endocrinology 168: 220–230, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygcen.2010.01.002

[134] Miyagawa S, Lange A, Hirakawa I, Tohyama S, Ogino Y, Mizutani T, Kagami Y, Kusano T, Ihara M, Tanaka H, Tatarazako N, Ohta Y, Katsu Y, Tyler CR and Iguchi T 2014. Differing Species Responsiveness of Estrogenic Contaminants in Fish Is Conferred by the Ligand Binding Domain of the Estrogen Receptor. Environmental Science & Technology 48: 5254–5263, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es5002659

[135] Tohyama S, Miyagawa S, Lange A, Ogino Y, Mizutani T, Tatarazako N, Katsu Y, Ihara M, Tanaka H, Ishibashi H, Kobayashi T, Tyler CR and Iguchi T 2015. Understanding the molecular basis for differences in responses of fish estrogen receptor subtypes to environmental estrogens. Environmental Science & Technology 49: 7439–7447, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acs.est.5b00704

[136] Pestana D, Teixeira D, Faria A, Domingues V, Monteiro R and Calhau C 2015. Effects of Environmental Organochlorine Pesticides on Human Breast Cancer: Putative Involvement on Invasive Cell Ability. Environmental Toxicology 30: 168–176, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/tox.21882

[137] Sikka SC and Wang R 2008. Endocrine disruptors and estrogenic effects on male reproductive axis. Asian Journal of Andrology 10: 134–145, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1745-7262.2008.00370.x

[138] Cohn BA, Wolff MS, Cirillo PM and Sholtz RI 2007. DDT and breast cancer in young women: new date on the significance of age at exposure. Environmental Health Perspectives 115: 1406–1414, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.10260

[139] Soto AM and Sonnenschein C 2015. Endocrine disruptors DDT, endocrine disruption and breast cancer. Nature Reviews Endocrinology 11: 507–508, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrendo.2015.125

[140] Longnecker MP, Klebanoff MA, Zhou HB and Brock JW 2001. Association between maternal serum concentration of the DDT metabolite DDE and preterm and small-for-gestational-age babies at birth. Lancet 358: 110–114, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(01)05329-6

[141] Komissarenko VP, Chelnakova IS and Mikosha AS 1978. Effect of o’p DDD and perthane on glutathione reductase activity in dog and guniea pig adrenal glands in vitro. Byulleten’ Eksperimental’noi Biologii i Meditsiny 85: 159–161.

[142] Zhang J, Zhang J, Liu R, Gan J, Liu J and Liu W 2016. Endocrine-Disrupting Effects of Pesticides through Interference with Human Glucocorticoid Receptor. Environmental Science & Technology 50: 435–443, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acs.est.5b03731

[143] An BC, Jung NK, Park CY, Oh IJ, Choi YD, Park JI and Lee SW 2016. Epigenetic and glucocorticoid receptor-mediated regulation of glutathione peroxidase 3 in lung cancer cells. Molecules and Cells 39: 631–638, DOI: http://dx.doi.org/10.14348/molcells.2016.0164

[144] Barr FD, Krohmer LJ, Hamilton JW and Sheldon LA 2009. Disruption of Histone Modification and CARM1 recruitment by arsenic represses transcription at glucocorticoid receptor-regulated promoters. Plos One 4DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0006766

[145] Hayes TB, Wu TH and Gill TN 1997. DDT-like effects as a result of corticosterone treatment in an anuran amphibian: Is DDT a corticoid mimic or a stressor?. Environmental Toxicology and Chemistry 16: 1948–1953, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/etc.5620160926

[146] Zimmer KE, Montano M, Olsaker I, Dahl E, Berg V, Karlsson C, Murk AJ, Skaare JU, Ropstad E and Verhaegen S 2011. In vitro steroidogenic effects of mixtures of persistent organic pollutants (POPs) extracted from burbot (Lota lota) caught in two Norwegian lakes. Science of the Total Environment 409: 2040–2048, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.01.055

[147] Falso PG, Noble CA, Diaz JM and Hayes TB 2015. The effect of long-term corticosterone treatment on blood cell differentials and function in laboratory and wild-caught amphibian models. General and Comparative Endocrinology 212: 73–83, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygcen.2015.01.003

[148] Goldner WS, Sandler DP, Yu F, Shostrom V, Hoppin JA, Kamel F and Levan TD 2013. Hypothyroidism and Pesticide Use Among Male Private Pesticide Applicators in the Agricultural Health Study. Journal of Occupational and Environmental Medicine 55: 1171–1178.

[149] Liu CJ, Ha M, Li LB and Yang K 2014. PCB153 and p,p’-DDE disorder thyroid hormones via thyroglobulin, deiodinase 2, transthyretin, hepatic enzymes and receptors. Environmental Science and Pollution Research 21: 11361–11369, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11356-014-3093-3

[150] Liu C, Shi Y, Li H, Wang Y and Yang K 2011. p,p’-DDE disturbs the homeostasis of thyroid hormones via thyroid hormone receptors, transthyretin, and hepatic enzymes. Hormone and Metabolic Research 43: 391–396, DOI: http://dx.doi.org/10.1055/s-0031-1277135

[151] Tebourbi O, Hallegue D, Yacoubi MT, Sakly M and Ben Rhouma K 2010. Subacute toxicity of p,p’-DDT on rat thyroid: Hormonal and histopathological changes. Environmental Toxicology and Pharmacology 29: 271–279, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.etap.2010.03.002

[152] Yaglova NV and Yaglov VV 2014. Changes in Thyroid Status of Rats after Prolonged Exposure to Low Dose Dichlorodiphenyltrichloroethane. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 156: 760–762, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10517-014-2443-y

[153] De Gregorio F, Pellegrino M, Picchietti S, Belardinelli MC, Taddei AR, Fausto AM, Rossi M, Maggio R and Giorgi F 2011. The insecticide 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl) ethane (DDT) alters the membrane raft location of the TSH receptor stably expressed in Chinese hamster ovary cells. Toxicology and Applied Pharmacology 253: 121–129, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2011.03.018

[154] Duarte-Guterman P, Navarro-Martin L and Trudeau VL 2014. Mechanisms of crosstalk between endocrine systems: Regulation of sex steroid hormone synthesis and action by thyroid hormones. General and Comparative Endocrinology 203: 69–85, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygcen.2014.03.015

[155] Li CC, Cheng YB, Tang Q, Lin SB, Li YH, Hu X, Nian J, Gu H, Lu YF, Tang H, Dai SG, Zhang HQ, Jin C, Zhang HJ, Jin YY and Jin YL 2014. The association between prenatal exposure to organochlorine pesticides and thyroid hormone levels in newborns in Yancheng, China. Environmental Research 129: 47–51, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.envres.2013.12.009

[156] Lopez-Espinosa MJ, Vizcaino E, Murcia M, Fuentes V, Garcia AM, Rebagliato M, Grimalt JO and Ballester F 2010. Prenatal exposure to organochlorine compounds and neonatal thyroid stimulating hormone levels. Journal of Exposure Science and Environmental Epidemiology 20: 579–588, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/jes.2009.47

[157] Adetona O, Horton K, Sjodin A, Jones R, Hall DB, Aguillar-Villalobos M, Cassidy BE, Vena JE, Needham LL and Naeher LP 2013. Concentrations of select persistent organic pollutants across pregnancy trimesters in maternal and in cord serum in Trujillo, Peru. Chemosphere 91: 1426–1433, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chemosphere.2013.01.043

[158] Elserougy S, Beshir S, Saad-Hussein A and Abouarab A 2013. Organochlorine pesticide residues in biological compartments of healthy mothers. Toxicology and Industrial Health 29: 441–448, DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0748233712436645

[159] Torres-Sanchez L, Schnaas L, Rothenberg SJ, Cebrian ME, Osorio-Valencia E, Hernandez MD, Garcia-Hernandez RM and Lopez-Carrillo L 2013. Prenatal p,p’-DDE Exposure and neurodevelopment among children 3.5–5 years of age. Environmental Health Perspectives 121: 263–268.

[160] Crain D, Guillette LJ, Rooney AA and Pickford D 1997. Alterations in steroidogenesis in alligators (Alligator mississippiensis) exposed naturally and experimentally to environmental contaminants. Environ. Health Perspect 105: 528–533, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.97105528

[161] Chereskin BM, Clement-Metral JD and Gantt E 1984. Atrazine Inhibition of oxygen evolution in a purified photosystem II particle from Porphyridium cruentum. Plant Physiology 75: 90–90.

[162] Shimabuk RH, Frear DS, Swanson HR and Walsh WC 1971. Glutathione conjugation – enzymatic basis for atrazine resistance in corn. Plant Physiology 47: 10–14, DOI: http://dx.doi.org/10.1104/pp.47.1.10

[163] USEPA 2016a. Atrazine, Propazine, Simazine and their Chlorometabolites DACT, DEA And DIA Listed as Reproductive Toxicants, [Online]. Available: https://www.regulations.gov/document?D=EPA-HQ-OPP-2013-0266-0315.

[164] OEHHA 2016. Atrazine, Propazine, Simazine and their Chlorometabolites DACT, DEA And DIA Listed as Reproductive Toxicants, [Online]. Available: http://oehha.ca.gov/proposition-65/crnr/atrazine-propazine-simazine-and-their-chlorometabolites-dact-dea-and-dia-listed.

[165] Eldridge JC, Wetzel LT, Stevens JT and Simpkins JW 1999. The mammary tumor response in triazine-treated female rats: A threshold-mediated interaction with strain and species-specific reproductive senescence. Steroids 64: 672–678, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0039-128X(99)00051-3

[166] Greiner S, Youngblood G and Fenton S 2000. Estrogen-independent effects of atrazine (ATR) on mammary gland (MG) development in rats. Toxicologist 54: 332.

[167] Ueda M, Imai T, Takizawa T, Onodera H, Mitsumori K, Matsui T and Hirose M 2005. Possible enhancing effects of atrazine on growth of 7,12-dimethylbenz(a) anthracene induced mammary tumors in ovariectomized Sprague–Dawley rats. Cancer Sci 96: 19–25, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1349-7006.2005.00008.x

[168] Sanderson JT, Letcher RJ, Heneweer M, Giesy JP and Van Den Berg M 2001. Effects of chloro-s-triazine herbicides and metabolites on aromatase activity in various human cell lines and on vitellogenin production in male carp hepatocytes. Environ. Health Perspect 109: 1027–1031, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.011091027

[169] Sanderson JT, Seinen W, Giesy JP and Van Den Berg M 2000. 2-chloro-triazine herbicides induce aromatase (CYP19) activity in H295R human adrenocortical carcinoma cells: A novel mechanism for estrogenicity?. Toxicol. Sci 54: 121–127, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/54.1.121

[170] Fan W, Yanase T, Morinaga H, Gondo S, Okabe T, Nomura M, Hayes TB, Takayanagi R and Nawata H 2007a. Herbicide atrazine activates SF-1 by direct affinity and concomitant co-activators recruitments to induce aromatase expression via promoter II. Biochemical and Biophysical Research Communications 355: 1012–1018, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.02.062

[171] Fan W, Yanase T, Morinaga H, Gondo S, Okabe T, Nomura M, Komatsu T, Morohashi K-I, Hayes T, Takayanagi R and Nawata H 2007b. Atrazine-induced aromatase expression is SF-1 dependent: Implications for endocrine disruption in wildlife and reproductive cancers in humans. Environ. Health Perspect 115: 720–727, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.9758

[172] Suzawa M and Ingraham H 2008. The herbicide atrazine activates endocrine gene networks via non-steroidal NR5 A nuclear receptors in fish and mammalian cells. PLOS ONE 3(E2): 117.

[173] Hayes TB, Anderson LL, Beasley VR, De Solla SR, Iguchi T, Ingraham H, Kestemont P, Kniewald J, Kniewald Z, Langlois VS, Luque EH, Mccoy KA, Munoz-De-Toro M, Oka T, Oliveira CA, Orton F, Ruby S, Suzawa M, Tavera-Mendoza LE, Trudeau VL, Victor-Costa AB and Willingham E 2011. Demasculinization and feminization of male gonads by atrazine: Consistent effects across vertebrate classes. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 127: 64–73, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2011.03.015

[174] Fraites MJP, Narotsky MG, Best DS, Stoker TE, Davis LK, Goldman JM, Hotchkiss MG, Klinefelter GR, Kamel A, Qian Y, Podhorniak L and Cooper RL 2011. Gestational atrazine exposure: Effects on male reproductive development and metabolite distribution in the dam, fetus, and neonate. Reproductive Toxicology 32: 52–63, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2011.04.003

[175] Victor-Costa AB, Bandeira SMC, Oliveira AG, Mahecha GAB and Oliveira CA 2010. Changes in testicular morphology and steroidogenesis in adult rats exposed to atrazine. Reproductive Toxicology 29: 323–331, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2009.12.006

[176] Rey F, Gonzalez M, Zayas MA, Stoker C, Durando M, Luque EH and Munoz-De-Toro M 2009. Prenatal exposure to pesticides disrupts testicular histoarchitecture and alters testosterone levels in male Caiman latirostris. General and Comparative Endocrinology 162: 286–292, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygcen.2009.03.032

[177] Rosenberg BG, Chen HL, Folmer J, Liu J, Papadopoulos V and Zirkin BR 2008. Gestational exposure to atrazine: Effects on the postnatal development of male offspring. Journal of Andrology 29: 304–311, DOI: http://dx.doi.org/10.2164/jandrol.107.003020

[178] Hecker M, Kim W, Park J-W, Murphy M, Villeneuve D, Coady K, Jones P, Solomon K, Van Der Kraak G, Carr J, Smith E, Du Preez L, Kendall R and Giesy J 2005. Plasma concentrations of estradiol and testosterone, gonadal aromatase activity and ultrastructure of the testis in Xenopus laevis exposed to estradiol or atrazine In: Aquat. Toxicol Amsterdam: 72: 383–396, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.aquatox.2005.01.008

[179] Friedmann A 2002. Atrazine inhibition of testosterone production in rat males following peripubertal exposure. Reproductive Toxicology 16: 275–279, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0890-6238(02)00019-9

[180] Stoker T, Laws S, Guidici D and Cooper R 2000. The effect of atrazine on puberty in male Wistar rats: An evaluation in the protocol for the assessment of pubertal development and thyroid function. Toxicol. Sci 58: 50–59, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/58.1.50

[181] Šimic B, Kniewald Z, Davies J and Kniewald J 1991. Reversibility of inhibitory effect of atrazine and lindane on 5 -dihydrotestosterone receptor complex formation in rat prostate. Bull. Environ. Contam. Toxicol 46: 92–99, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF01688260

[182] Babic-Gojmerac T, Kniewald Z and Kniewald J 1989. Testosterone metabolism in neuroendocrine organs in male rats under atrazine and deethylatrazine influence. Steroid Biochem 33: 141–146.

[183] Kniewald J, Mildner P and Kniewald Z 1980. Effects of s triazine herbicides on 5α dihydrotestosterone receptor complex formation in hypothalamus and ventral prostate.

[184] Hayes TB, Khoury V, Narayan A, Nazir M, Park A, Brown T, Adame L, Chan E, Buchholz D, Stueve T and Gallipeau S 2010b. Atrazine induces complete feminization and chemical castration in male African clawed frogs (Xenopus laevis). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107: 4612–4617, DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0909519107

[185] Hayes TB, Stuart A, Mendoza G, Collins A, Noriega N, Vonk A, Johnston G, Liu R and Kpodzo D 2006b. Characterization of atrazine-induced gonadal malformations and effects of an androgen antagonist (cyproterone acetate) and exogenous estrogen (estradiol 17β): Support for the demasculinization/feminization hypothesis. Environ. Health Perspect 114: 134–141, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.8067

[186] Hayes TB, Collins A, Lee M, Mendoza M, Noriega N, Stuart AA and Vonk A 2002a. Hermaphroditic, demasculinized frogs after exposure to the herbicide atrazine at low ecologically relevant doses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 5476–5480, DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.082121499

[187] Moore A and Waring C 1998. Mechanistic effects of a triazine pesticide on reproductive endocrine function in mature male Atlantic salmon (Salmo salar L.) parr. Pesticide Biochem. Physiol 62: 41–50, DOI: http://dx.doi.org/10.1006/pest.1998.2366

[188] Hussain R, Mahmood F, Khan MZ, Khan A and Muhammad F 2011. Pathological and genotoxic effects of atrazine in male Japanese quail (Coturnix japonica). Ecotoxicology 20: 1–8, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10646-010-0515-y

[189] Kniewald J, Jakominic M, Tomljenovic A, Šimic B, Romac P, Vranešic Ð and Kniewald Z 2000. Disorders of male rat reproductive tract under the influence of atrazine. J. Appl. Toxicol 20: 61–68, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1099-1263(200001/02)20:1<61::AID-JAT628>3.0.CO;2-3

[190] Brazil and Overstreet J 2003. Semen quality in relation to biomarkers of pesticide exposure. Environ. Health Perspect 111: 1478–1484, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.6417

[191] Lucas A, Jones A, Goodrow M, Saiz S, Blewett C, Seiber J and Hammock B 1993. Determination of atrazine metabolites in human urine: Development of a biomarker of exposure. Chemic. Research Toxicol 6: 107–116, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/tx00031a017

[192] Tillitt DE, Papoulias DM, Whyte JJ and Richter CA 2008. Atrazine reduces reproduction in fathead minnow. Marine Environmental Research 66: 51–51.

[193] Hayes TB, Haston K, Tsui M, Hoang A, Haeffele C and Vonk A 2002b. Atrazine-induced hermaphroditism at 0.1 ppb in American leopard frogs (Rana pipiens): Laboratory and field evidence. Environ. Health Perspect 111: 568–575, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.5932

[194] Hayes TB, Haston K, Tsui M, Hoang A, Haeffele C and Vonk AA 2002c. Feminization of male frogs in the wild. Nature 419: 895–896, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/419895a

[195] De Solla SR, Martin PA, Fernie KJ, Park BJ and Mayne G 2006. Effects of environmentally relevant concentrations of atrazine on gonadal development of snapping turtles (Chelydra serpentine). Environmental Toxicology and Chemistry 25: 520–526, DOI: http://dx.doi.org/10.1897/05-165R.1

[196] Stevens J, Breckenridge C, Wetzel L, Gillis JH, Luempert L III and Eldridge JC 1994. Hypothesis for mammary tumorigenesis in Sprague-Dawley rats exposed to certain triazine herbicides. J. Toxicol. Environ. Health 43: 139–154, DOI: http://dx.doi.org/10.1080/15287399409531911

[197] Stanko J, Enoch R, Rayner J, Davis C, Wolf D, Malarkey D and Fenton S 2010. Effects of prenatal exposure to a low dose atrazine metabolite mixture on pubertal timing and prostate development of male Long Evans rats. Reprod. Toxicol, Aug 2 2010 Accepted Article Online.

[198] Kniewald Z, Kniewald J, Kordic D and Mildner P 1978. Effects of atrazine on hormone-dependent reactions in hyppothalamus, pituitary and prostate gland. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 9: 449–453, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0022-4731(78)90614-3

[199] Rayner JL, Enoch RR, Wolf DC and Fenton SE 2007. Atrazine-induced reproductive tract alterations after transplacental and/or lactational exposure in male Long-Evans rats. Toxicology and Applied Pharmacology 218: 238–248, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2006.11.020

[200] Kettles MA, Browning SR, Prince TS and Hostman SW 1997. Triazine exposure and breast cancer incidence: An ecologic study of Kentucky counties. Environ. Health Perspect 105: 1222–1227, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.971051222

[201] Maclennan P, Delzell E, Sathiakumar N, Myers S, Cheng H, Grizzle W, Chen V and Wu X 2002. Cancer incidence among triazine herbicide manufacturing workers. JOEM 44: 1048–1058, DOI: http://dx.doi.org/10.1097/00043764-200211000-00011

[202] Suzawa M and Ingraham H 2008. The herbicide atrazine activates endocrine gene networks via non-steroidal NR5 A nuclear receptors in fish and mammalian cells. PLOS ONE 3(E2): 117.

[203] Reeder A, Foley G, Nichols D, Hansen L, Wikoff B, Faeh S, Eisold J, Wheeler M, Warner R, Murphy J and Beasley V 1998. Forms and prevalence of intersexuality and effects of environmental contaminants on sexuality in cricket frogs (Acris crepitans). Environ. Health Perspect 106: 261–266, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.98106261

[204] Winchester PD, Huskins J and Ying J 2009. Agrichemicals in surface water and birth defects in the United States. Acta Paediatrica 98: 664–669, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1651-2227.2008.01207.x

[205] Waller SA, Paul K, Peterson SE and Hitti J 2010. Agricultural-related chemical exposures, season of conception, and risk of gastroschisis in Washington State. American Journal of Obstetrics and Gynecology 203: 183–183.

[206] Gray LE Jr., Ostby JS and Kelce WR 1994. Developmental effects of an environmental antiandrogen: The fungicide vinclozolin alters sex differentiation of the male rat. Toxicology and Applied Pharmacology 129: 46–52, DOI: http://dx.doi.org/10.1006/taap.1994.1227

[207] Kalfa N, Philibert P, Baskin LS and Sultan C 2011. Hypospadias: Interactions between environment and genetics. Molecular and Cellular Endocrinology 335: 89–95, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2011.01.006

[208] Gray LE, Ostby J, Wolf C, Lambright C and Kelce W 1998. The value of mechanistic studies in laboratory animals for the prediction of reproductive effects in wildlife: Endocrine effects on mammalian sexual differentiation. Environmental Toxicology and Chemistry 17: 109–118, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/etc.5620170113

[209] Harrison PTC, Holmes P and Humfrey CDN 1997. Reproductive health in humans and wildlife: are adverse trends associated with environmental chemical exposure?. Science of the Total Environment 205: 97–106, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0048-9697(97)00212-X

[210] Palmer JR, Herbst AL, Noller KL, Boggs DA, Troisi R, Titus-Ernstoff L, Hatch EE, Wise LA, Strohsnitter WC and Hoover RN 2009. Urogenital abnormalities in men exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study. Environmental Health 8DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1476-069X-8-37

[211] Zhang L, Zheng X-M, Zheng H, Yang Z-W and Li S-W 2009. The effect of diethylstilbestrol on inducing abdominal cryptorchidism and relevant genetic expression in rats. Zhonghua Yufang Yixue Zazhi 43: 413–417.

[212] Agras K, Willingham E, Shiroyanagi Y, Minasi P and Baskin LS 2007. Estrogen receptor-alpha and beta are differentially distributed, expressed and activated in the fetal genital tubercle. Journal of Urology 177: 2386–2392, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2007.01.111

[213] Kalfa N, Paris F, Philibert P, Orsini M, Broussous S, Fauconnet-Servant N, Audran F, Gaspari L, Lehors H, Haddad M, Guys J-M, Reynaud R, Alessandrini P, Merrot T, Wagner K, Kurzenne J-Y, Bastiani F, Breaud J, Valla J-S, Lacombe GM, Dobremez E, Zahhaf A, Daures J-P and Sultan C 2015. Is Hypospadias Associated with Prenatal Exposure to Endocrine Disruptors? A French Collaborative Controlled Study of a Cohort of 300 Consecutive Children Without Genetic Defect. European Urology 68: 1023–1030, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2015.05.008

[214] Mattix KD, Winchester PD and Scherer LR 2007. Incidence of abdominal wall defects is related to surface water atrazine and nitrate levels. Journal of Pediatric Surgery 42: 947–949, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2007.01.027

[215] Lubinsky M 2012. Hypothesis: Estrogen related thrombosis explains the pathogenesis and epidemiology of gastroschisis. American Journal of Medical Genetics Part A 158A: 808–811, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.35203

[216] Fraites MJP, Cooper RL, Buckalew A, Jayaraman S, Mills L and Laws SC 2009. Characterization of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis response to atrazine and metabolites in the female rat. Toxicological Sciences 112: 88–99, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfp194

[217] Laws SC, Hotchkiss M, Ferrell J, Jayaraman S, Mills L, Modic W, Tinfo N, Fraites M, Stoker T and Cooper R 2009. Chlorotriazine herbicides and metabolites activate an ACTH-dependent release of corticosterone in male Wistar rats. Toxicological Sciences 112: 78–87, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfp190

[218] Carr J, Gentles A, Smith E, Goleman W, Urquidi L, Thuett K, Kendall R, Giesy J, Gross T, Solomon K and Van Der Kraak G 2003. Response of larval Xenopus laevis to atrazine: Assessment of growth, metamorphosis, and gonadal and laryngeal morphology. Environ. Toxicol. Chem 22: 396–405, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/etc.5620220222

[219] Rohr JR, Elskus A, Shepherd B, Crowley P, Mccarthy T, Niedzwiecki J, Sager T, Sih A and Palmer B 2003. Lethal and sublethal effects of atrazine, carbaryl, endosulfan, and octylphenol on the streamside salamander (Ambystoma barbouri). Environ. Toxicol. Chem 22: 2385–2392, DOI: http://dx.doi.org/10.1897/02-528

[220] Alvarez MD and Fuiman LA 2005. Environmental levels of atrazine and its degradation products impair survival skills and growth of red drum larvae. Aquatic Toxicology 74: 229–241, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.aquatox.2005.05.014

[221] Belloni V, Dessi-Fulgheri F, Zaccaroni M, Di Consiglio E, De Angelis G, Testai E, Santochirico M, Alleva E and Santucci D 2011. Early exposure to low doses of atrazine affects behavior in juvenile and adult CD1 mice. Toxicology 279: 19–26, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tox.2010.07.002

[222] Britson C and Threlkeld S 1998. Abundance, Metamorphosis, developmental, and behavioral abnormalities in Hyla chrysoscelis tadpoles following exposure to three agrichemicals and methyl mercury in outdoor mesochosms. Bull. Environ. Contam. Toxicol 61: 154–161, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001289900742

[223] Dessi-Fulgheri F, Belloni V, Seta DD, Porrini S, Zaccaroni M, Farabollini F and Santucci D 2007. Exposition to environmentally relevant doses of endocrine disrupters: effects on behavior. Evolutionary molecular strategies and plasticity, : 261–272.

[224] Kunze P 1989. Change of behavior with atrazine in an electric fish. Zeitschrift Fur Wasser Und Abwasser Forschung-Journal for Water and Wastewater Research 22: 108–111.

[225] Liu ZZ, Wang YY, Zhu ZH, Yang EL, Feng XY, Fu ZW and Jin YX 2016. Atrazine and its main metabolites alter the locomotor activity of larval zebrafish (Danio rerio). Chemosphere 148: 163–170, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chemosphere.2016.01.007

[226] Mendez SIS, Tillitt DE, Rittenhouse TAG and Semlitsch RD 2009. Behavioral response and kinetics of terrestrial atrazine exposure in American toads (Bufo americanus). Archives of Environmental Contamination and Toxicology 57: 590–597, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00244-009-9292-0

[227] Neuman-Lee LA and Janzen FJ 2005. Effects of atrazine on map turtle (Graptemys) development and behavior. Integrative and Comparative Biology 45: 1171–1171.

[228] Neuman-Lee LA and Janzen FJ 2003. Effects of atrazine on the performance, survival, and behavior of embryonic map turtles (Graptemys). Integrative and Comparative Biology 43: 1049–1049.

[229] Rodriguez V, Thiruchelvam M and Cory-Slechta D 2005. Sustained exposure to the widely used herbicide atrazine: Altered function and loss of neurons in brain monoamine systems. Environ. Health Perspect 113: 708–715, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.7783

[230] Rodriguez V, Thiruchelvam M and Cory-Slechta D 2005. Sustained exposure to the widely used herbicide atrazine: Altered function and loss of neurons in brain monoamine systems. Environ. Health Perspect 113: 708–715, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.7783

[231] Saglio P and Trijasse S 1998. Behavioral response to atrazine and diuron in goldfish. Arch. Environ. Contam. Toxicol 35: 484–491, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s002449900406

[232] Walters JL, Lansdell TA, Lookingland KJ and Baker LE 2015. The effects of gestational and chronic atrazine exposure on motor behaviors and striatal dopamine in male Sprague-Dawley rats. Toxicology and Applied Pharmacology 289: 185–192, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2015.09.026

[233] Tierney KB, Singh CR, Ross PS and Kennedy CJ 2007. Relating olfactory neurotoxicity to altered olfactory-mediated behaviors in rainbow trout exposed to three currently-used pesticides. Aquatic Toxicology 81: 55–64, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es000995l

[234] Brodkin M, Madhoun H, Muthuramanan R and Itzick V 2007. Atrazine is an immune disruptor in adult northern leopard frogs (Rana pipiens). Environ. Toxicol. Chem 26: 80–84, DOI: http://dx.doi.org/10.1897/05-469.1

[235] Cantemir C, Cozmei C, Scutaru B, Nicoara S and Carasevici E 1987. p53 Protein expression in peripheral lymphocytes from atrazine chronically intoxicated rats. Toxicol. Letters 93: 87–94, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0378-4274(97)00050-7

[236] Christin MS, Gendron AD, Brousseau P, Menard L, Marcogliese DJ, Cyr D, Ruby S and Fournier M 2003. Effects of agricultural pesticides on the immune system of Rana pipiens and on its resistance to parasitic infection. Environmental Toxicology and Chemistry 22: 1127–1133, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/etc.5620220522

[237] Filipov N, Pinchuk L, Boyd B and Crittenden P 2005. Immunotoxic effects of short-term atrazine exposure in young male C57BL/6 mice. Toxicol. Sci 86DOI: http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfi188

[238] Forson D and Storfer A 2006a. Atrazine increases Ranavirus susceptibility in the tiger salamander. Ambystoma tigrinum. Ecol. Appl 16: 2325–2332, DOI: http://dx.doi.org/10.1890/1051-0761(2006)016[2325:AIRSIT]2.0.CO;2

[239] Forson D and Storfer A 2006b. Effects of atrazine and iridovirus infection on survival and lifehistory traits of the long-toed salamander (Ambystoma macrodatylum). Environ. Toxicol. Chem 25: 168–173, DOI: http://dx.doi.org/10.1897/05-260R.1

[240] Gendron AD, Marcogliese DJ, Barbeau S, Christin MS, Brousseau P, Ruby S, Cyr D and Fournier M 2003. Exposure of leopard frogs to a pesticide mixture affects life history characteristics of the lungworm Rhabdias ranae. Oecologia 135: 469–476, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00442-003-1210-y

[241] Hooghe R, Devos S and Hooghe-Peters E 2000. Effects of selected herbicides on cytokine production in vitro. Life Sciences 66: 2519–2525, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0024-3205(00)00586-5

[242] Whalen M, Loganathan B, Yamashita N and Saito T 2003. Immunomodulation of human natural killer cell cytotoxic function by triazine and carbamate pesticides. Chemico-Biological Interactions 145: 311–319, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0009-2797(03)00027-9

[243] Zeljezic D, Garaj-Vrhovac V, Perkovic P and Daya S 2006. Evaluation of DNA damage induced by atrazine and atrazine-based herbicide in human lymphocytes in vitro using a comet and DNA diffusion assay. Toxicol. In Vitro 20: 923–935, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tiv.2006.01.017

[244] Schwab CL, Fan RP, Zheng Q, Myers LP, Hebert P and Pruett SB 2005. Modeling and predicting stress-induced immunosuppression in mice using blood parameters. Toxicological Sciences 83: 101–113, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfi014

[245] Myers JP, Antoniou MN, Blumberg B, Carroll L, Colborn T, Everett LG, Hansen M, Landrigan PJ, Lanphear BP, Mesnage R, Vandenberg LN, Vom Saal FS, Welshons WV and Benbrook CM 2016. Concerns over use of glyphosate-based herbicides and risks associated with exposures: a consensus statement. Environmental Health 15DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s12940-016-0117-0

[246] Guyton KZ, Loomis D, Grosse Y, El Ghissassi F, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Scoccianti C, Mattock H, Straif K and Int Agcy Res Canc Monog, W 2015. Carcinogenicity of tetrachlorvinphos, parathion, malathion, diazinon, and glyphosate. Lancet Oncology 16: 490–491, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70134-8

[247] Gasnier C, Dumont C, Benachour N, Clair E, Chagnon M-C and Seralini G-E 2009. Glyphosate-based herbicides are toxic and endocrine disruptors in human cell lines. Toxicology 262: 184–191, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tox.2009.06.006

[248] Mesnage R, Defarge N, De Vendomois JS and Seralini GE 2015. Potential toxic effects of glyphosate and its commercial formulations below regulatory limits. Food and Chemical Toxicology 84: 133–153, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2015.08.012

[249] Armiliato N, Ammar D, Nezzi L, Straliotto M, Muller YMR and Nazari EM 2014. Changes in Ultrastructure and Expression of Steroidogenic Factor-1 in Ovaries of Zebrafish Danio rerio Exposed to Glyphosate. Journal of Toxicology and Environmental Health-Part a-Current Issues 77: 405–414.

[250] Fan W, Yanase T, Morinaga H, Gondo S, Okabe T, Nomura M, Komatsu T, Morohashi K-I, Hayes TB, Takayanagi R and Nawata H 2007c. Atrazine-induced aromatase expression is SF-1 dependent: Implications for endocrine disruption in wildlife and reproductive cancers in humans. Environmental Health Perspectives 115: 720–727, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.9758

[251] Cassault-Meyer E, Gress S, Seralini G-E and Galeraud-Denis I 2014. An acute exposure to glyphosate-based herbicide alters aromatase levels in testis and sperm nuclear quality. Environmental Toxicology and Pharmacology 38: 131–140, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.etap.2014.05.007

[252] Clair E, Mesnage R, Travert C and Seralini G-E 2012. A glyphosate-based herbicide induces necrosis and apoptosis in mature rat testicular cells in vitro, and testosterone decrease at lower levels. Toxicology in Vitro 26: 269–279, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tiv.2011.12.009

[253] Romano RM, Romano MA, Bernardi MM, Furtado PV and Oliveira CA 2010. Prepubertal exposure to commercial formulation of the herbicide glyphosate alters testosterone levels and testicular morphology. Archives of Toxicology 84: 309–317, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00204-009-0494-z

[254] Hokanson R, Fudge R, Chowdhary R and Busbee D 2007. Alteration of estrogen-regulated gene expression in human cells induced by the agricultural and horticultural herbicide glyphosate. Human & Experimental Toxicology 26: 747–752, DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0960327107083453

[255] Thongprakaisang S, Thiantanawat A, Rangkadilok N, Suriyo T and Satayavivad J 2013. Glyphosate induces human breast cancer cells growth via estrogen receptors. Food and Chemical Toxicology 59: 129–136, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013.05.057

[256] Kjaerstad MB, Taxvig C, Nellemann C, Vinggaard AM and Andersen HR 2010. Endocrine disrupting effects in vitro of conazole antifungals used as pesticides and pharmaceuticals. Reproductive Toxicology 30: 573–582, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2010.07.009

[257] Trosken ER, Fischer K, Volkel W and Lutz WK 2006. Inhibition of human CYP19 by azoles used as antifungal agents and aromatase inhibitors, using a new LC-MS/MS method for the analysis of estradiol product formation. Toxicology 219: 33–40, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tox.2005.10.020

[258] Poulsen R, Luong X, Hansen M, Styrishave B and Hayes T 2015. Tebuconazole disrupts steroidogenesis in Xenopus laevis. Aquatic Toxicology 168: 28–37, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.aquatox.2015.09.008

[259] Benachour N, Moslemi S, Sipahutar H and Seralini G-E 2007. Cytotoxic effects and aromatase inhibition by xenobiotic endocrine disrupters alone and in combination. Toxicology and Applied Pharmacology 222: 129–140, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2007.03.033

[260] Hecker M, Newsted JL, Murphy MB, Higley EB, Jones PD, Wu R and Giesy JP 2006. Human adrenocarcinoma (H295R) cells for rapid in vitro determination of effects on steroidogenesis: Hormone production. Toxicology and Applied Pharmacology 217: 114–124, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2006.07.007

[261] Makynen E, Kahl M, Jensen K, Tietge J, Wells K, Van Der Kraak G and Ankley G 2000. Effects of the mammalian antiandrogen vinclozolin on development and reproduction of the fathead minnow (Pimephales promelas) In: Aquat.Toxicol Amsterdam: 48: 461–475, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0166-445X(99)00059-4

[262] Rivers J, Amato C and Mccoy K 2016. The effects of sulforaphane on vinclozolin exposed mice. Integrative and Comparative Biology 56: E358–E358.

[263] Thibaut R and Porte C 2004. Effects of endocrine disrupters on sex steroid synthesis and metabolism pathways in fish. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 92: 485–494, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2004.10.008

[264] Uzumcu M, Suzuki H and Skinner M 2004. Effect of the anti-androgenic endocrine disruptor vinclozolin on embryonic testis cord formation and postnatal testis development and function. Reprod. Toxicol 18: 765–774, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2004.05.008

[265] Rayner JL, Enoch R and Fenton S 2005. Adverse effects of prenatal exposure to atrazine during a critical period of mammary gland growth. Toxicol. Sci 87: 255–266, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfi213

[266] Rayner JL, Wood C and Fenton S 2004. Exposure parameters necessary for delayed puberty and mammary gland development in Long–Evans rats exposed in utero to atrazine. Toxicol. Appl. Pharmacol 195DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2003.11.005

[267] Stanko J, Enoch R, Rayner J, Davis C, Wolf D and Fenton S 2007. Effects of prenatal exposure to a low dose atrazine metabolite mixture on the reproductive development of male Long Evans rats. Biology of Reproduction, : 215–215, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/biolreprod/77.s1.215a

[268] Heindel JJ, Mcallister KA, Worth L Jr. and Tyson FL 2006. Environmental Epigenomics, Imprinting and Disease Susceptibility. Epigenetics 1: 1–6, DOI: http://dx.doi.org/10.4161/epi.1.1.2642

[269] Nilsson EE and Skinner MK 2015. Environmentally Induced Epigenetic Transgenerational Inheritance of Reproductive Disease. Biology of Reproduction 93

[270] Perera F and Herbstman J 2011. Prenatal environmental exposures, epigenetics, and disease. Reproductive Toxicology 31: 363–373, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2010.12.055

[271] Skinner MK 2011. Role of epigenetics in developmental biology and transgenerational inheritance. Birth Defects Research Part C-Embryo Today-Reviews 93: 51–55, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/bdrc.20199

[272] Stuppia L, Franzago M, Ballerini P, Gatta V and Antonucci I 2015. Epigenetics and male reproduction: the consequences of paternal lifestyle on fertility, embryo development, and children lifetime health. Clinical Epigenetics 7DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13148-015-0155-4

[273] Vandegehuchte MB and Janssen CR 2011. Epigenetics and its implications for ecotoxicology. Ecotoxicology 20: 607–624, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10646-011-0634-0

[274] Gely-Pernot A, Hao C, Becker E, Stuparevic I, Kervarrec C, Chalmel F, Primig M, Jegou B, Smagulova F and Hao CX 2015. The epigenetic processes of meiosis in male mice are broadly affected by the widely used herbicide atrazine. BMC Genomics October 30 201516

[275] Skinner MK, Manikkam M, Tracey R, Guerrero-Bosagna C, Haque M and Nilsson EE 2013b. Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity. Bmc Medicine 11DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1741-7015-11-228

[276] Kabasenche WP and Skinner MK 2014. DDT, epigenetic harm, and transgenerational environmental justice. Environmental Health 13: 62.DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1476-069X-13-62

[277] Skinner MK, Haque C, Nilsson E, Bhandari R and Mccarrey JR 2013a. Environmentally induced transgenerational epigenetic reprogramming of primordial germ cells and the subsequent germ line. Plos One 8

[278] Skinner MK, Manikkam M and Guerrero-Bosagna C 2011. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors. Reproductive Toxicology 31: 337–343, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2010.10.012

[279] Skinner MK, Savenkova MI, Zhang B, Gore AC and Crews D 2014. Gene bionetworks involved in the epigenetic transgenerational inheritance of altered mate preference: environmental epigenetics and evolutionary biology. Bmc Genomics 15DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1471-2164-15-377

[280] Carson R 1962. Silent Spring. Boston, MA: Houghton Mifflin.

[281] Alford RA and Richards SJ 1999. Global amphibian declines: a problem in applied ecology. Annu. Rev. Ecol. Syst 30: 133–165, DOI: http://dx.doi.org/10.1146/annurev.ecolsys.30.1.133

[282] Blaustein AR and Wake DB 1990. Amphibian declines: Judging stability, persistence and susceptibility of populations to local and global extinction. Trends Ecol. Evol 5: 203–204, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0169-5347(90)90129-2

[283] Vredenburg VT, Koos MS, Wake DB, Stuart SN, Hoffmann M, Chanson J, Cox N, Berridge R, Ramani P and Young B 2008. Amphibian declines in California. Threatened Amphibians of the World 91

[284] Wake DB and Vredenburg VT 2008. Are we in the midst of the sixth mass extinction? A view from the world of amphibians. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 11466–11473, DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0801921105

[285] Waters CN, Zalasiewicz J, Summerhayes C, Barnosky AD, Poirier C, Galuszka A, Cearreta A, Edgeworth M, Ellis EC, Ellis M, Jeandel C, Leinfelder R, Mcneill JR, Richter DD, Steffen W, Syvitski J, Vidas D, Wagreich M, Williams M, An ZS, Grinevald J, Odada E, Oreskes N and Wolfe AP 2016. The Anthropocene is functionally and stratigraphically distinct from the Holocene. Science 351: 137–140, DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.aad2622

[286] Williams M, Zalasiewicz J, Waters CN, Edgeworth M, Bennett C, Barnosky AD, Ellis EC, Ellis MA, Cearreta A, Haff PK, Do Sul JAI, Leinfelder R, Mcneill JR, Odada E, Oreskes N, Revkin A, Richter DD, Steffen W, Summerhayes C, Syvitski JP, Vidas D, Wagreich M, Wing SL, Wolfe AP and An ZS 2016. The Anthropocene: a conspicuous stratigraphical signal of anthropogenic changes in production and consumption across the biosphere. Earths Future 4: 34–53, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/2015EF000339

[287] Zalasiewicz J, Waters CN, Williams M, Barnosky AD, Cearreta A, Crutzen P, Ellis E, Ellis MA, Fairchild IJ, Grinevald J, Haff PK, Hajdas I, Leinfelder R, Mcneill J, Odada EO, Poirier C, Richter D, Steffen W, Summerhayes C, Syvitski JPM, Vidas D, Wagreich M, Wing SL, Wolfe AP, Zhisheng A and Oreskes N 2015. When did the Anthropocene begin? A mid-twentieth century boundary level is stratigraphically optimal. Quaternary International 383: 196–203, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.quaint.2014.11.045

[288] Barnosky AD 2014. Dodging Extinction: Power, Food, Money, and the Future of Life on Earth

[289] Barnosky AD, Matzke N, Tomiya S, Wogan GOU, Swartz B, Quental TB, Marshall C, Mcguire JL, Lindsey EL, Maguire KC, Mersey B and Ferrer Ecologistas en Acción 2011. Has the Earth’s sixth mass extinction already arrived?. Nature 471: 51–57, DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature09678

[290] Hayes TB, Falso P, Gallipeau S and Stice MJ 2010a. The cause of global amphibian declines: A developmental endocrinologist’s perspective. J. Exp. Biol 213: 921–933, DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jeb.040865

[291] Lenhardt PP, Bruhl CA and Berger G 2015. Temporal coincidence of amphibian migration and pesticide applications on arable fields in spring. Basic and Applied Ecology 16: 54–63, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.baae.2014.10.005

[292] Wagner N, Rodder D, Bruhl CA, Veith M, Lenhardt PP and Lotters S 2014. Evaluating the risk of pesticide exposure for amphibian species listed in Annex II of the European Union Habitats Directive. Biological Conservation 176: 64–70, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biocon.2014.05.014

[293] Bruhl CA, Schmidt T, Pieper S and Alscher A 2013. Terrestrial pesticide exposure of amphibians: An underestimated cause of global decline?. Scientific Reports 3DOI: http://dx.doi.org/10.1038/srep01135

[294] Hayes TB 1997. Steroid-mimicking environmental contaminants: Their potential role in amphibian declines. Herpetologia Bonnensis. SEH Bonn : 145–150

[295] Berger L, Speare R, Daszak P, Green D and Cunningham A 1998. Chytridiomycosis causes amphibian mortality associated with population declines in the rain forests of Australia and Central America. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 9031–9036, DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.95.15.9031

[296] Bosch J, Carrascal LM, Duran L, Walker S and Fisher MC 2007. Climate change and outbreaks of amphibian chytridiomycosis in a montane area of Central Spain; is there a link?. Proceedings of the Royal Society Biological Sciences Series B 274: 253–260, DOI: http://dx.doi.org/10.1098/rspb.2006.3713

[297] Bovero S, Sotgiu G, Angelini C, Doglio S, Gazzaniga E, Cunningham AA and Garner TWJ 2008. Detection of chytridiomycosis caused by Batrachochytrium dendrobatidis in the endangered sardinian newt (Euproctus platycephalus) in Southern Sardinia, Italy. Journal of Wildlife Diseases 44: 712–715, DOI: http://dx.doi.org/10.7589/0090-3558-44.3.712

[298] Briggs CJ, Vredenburg VT, Knapp RA and Rachowicz LJ 2005. Investigating the population-level effects of chytridiomycosis: An emerging infectious disease of amphibians. Ecology 86: 3149–3159, DOI: http://dx.doi.org/10.1890/04-1428

[299] Fellers GM, Bradford DF, Pratt D and Long Wood L 2007. Demise of repatriated populations of mountain yellow-legged frogs (Rana muscos) in the Sierra Nevada of California. Herpetological Conservation and Biology 2: 5–21.

[300] Fellers GM, Green DE and Longcore JE 2001. Oral chytridiomycosis in the mountain yellow-legged frog (Rana muscosa). Copeia, : 945–953, DOI: http://dx.doi.org/10.1643/0045-8511(2001)001[0945:OCITMY]2.0.CO;2

[301] Frias-Alvarez P, Vredenburg VT, Familiar-Lopez M, Longcore JE, Gonzalez-Bernal E, Santos-Barrera G, Zambrano L and Parra-Olea G 2008. Chytridiomycosis survey in wild and captive Mexican amphibians. Ecohealth 5: 18–26, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10393-008-0155-3

[302] Garner TWJ, Walker S, Bosch J, Hyatt AD, Cunningham AA and Fisher MC 2005. Chytrid fungus in Europe. Emerging Infectious Diseases 11: 1639–1641, DOI: http://dx.doi.org/10.3201/eid1110.050109

[303] Goldberg TL, Readel AM and Lee MH 2007. Chytrid fungus in frogs from an equatorial African montane forest in western Uganda. Journal of Wildlife Diseases 43: 521–524.

[304] Green D and Dodd C Jr. 2007. Presence of amphibian chytrid fungus Batrachochytrium dendrobatidis and other amphibian pathogens at warmwater fish hatcheries in southeastern North America. Herpetological Conservation and Biology 2: 43–47.

[305] Silvano D and Segalla M 2005. Conservation of Brazilian amphibians. Conserv. Biol 19: 653–658, DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1739.2005.00681.x

[306] Woodhams DC, Rollins-Smith LA, Carey C, Reinert L, Tyler MJ and Alford RA 2006. Population trends associated with skin peptide defenses against chytridiomycosis in Australian frogs. Oecologia 146: 531–540, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00442-005-0228-8

[307] Hanson AD, Rathinasabapathi B, Rivoal J, Burnet M, Dillon MO and Gage DA 1994. Osmoprotective compounds in the plumbaginaceae – A natural experiment in metabolic engineering of stress tolerance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91: 306–310, DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.91.1.306

[308] Newton RJ, Funkhouser Ecologistas en Acción, Fong F and Tauer CG 1991. Molecular and physiological genetics of drought tolerance in forest species. Forest Ecology and Management 43: 225–250, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0378-1127(91)90129-J

[309] Jain SM and Pehu E 1992. The prospects of tissue-culture and genetic-engineering for strawberry improvement. Acta Agriculturae Scandinavica Section B-Soil and Plant Science 42: 133–139, DOI: http://dx.doi.org/10.1080/09064719209417967

[310] Nichols JB, Dalton CC, Todd GA and Broughton NW 1992. Genetic-engineering of sugar beet. Zuckerindustrie 117: 797–800.

[311] Burkhardt PK, Beyer P, Wunn J, Kloti A, Armstrong GA, Schledz M, Vonlintig J and Potrykus I 1997. Transgenic rice (Oryza sativa) endosperm expressing daffodil (Narcissus pseudonarcissus) phytoene synthase accumulates phytoene, a key intermediate of provitamin A biosynthesis. Plant Journal 11: 1071–1078, DOI: http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-313X.1997.11051071.x

[312] Chopra VL and Vageeshbabu HS 1996. Metabolic engineering of plant lipids. Journal of Plant Biochemistry and Biotechnology 5: 63–68, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF03262984

[313] George AA and Delumen BO 1991. A novel methionine-rich protein in soybean seed-Identification, amino-acid composition and N-terinal sequence. Journal of Agricultural and Food Chemistry 39: 224–227, DOI: http://dx.doi.org/10.1021/jf00001a046

[314] Peferoen M 1997. Progress and prospects for field use of Bt genes in crops. Trends in Biotechnology 15: 173–177, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0167-7799(97)01018-4

[315] Dill GM 2005. Glyphosate-resistant crops: history, status and future. Pest Management Science 61: 219–224, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ps.1008

[316] Dill GM, Cajacob CA and Padgette SR 2008. Glyphosate-resistant crops: adoption, use and future considerations. Pest Management Science 64: 326–331, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/ps.1501

[317] Benbrook CM 2016. Trends in the use of glyphosate herbicide in the U.S. and globally. Environmental Sciences Europe 28

[318] Rohr JR, Swan A, Raffel TR and Hudson PJ 2009. Parasites, info-disruption, and the ecology of fear. Oecologia 159: 447–454, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00442-008-1208-6

[319] Hayes TB 2004. There is no denying this: Defusing the confusion about atrazine. Bioscience 54: 1138–1149, DOI: http://dx.doi.org/10.1641/0006-3568(2004)054[1138:TINDTD]2.0.CO;2

[320] Sass JB and Colangelo A 2006. European Union bans atrazine, while the United States negotiates continued use. International Journal of Occupational and Environmental Health 12: 260–267, DOI: http://dx.doi.org/10.1179/oeh.2006.12.3.260

[321] Hakim D 2017. Monsanto weed killer Roundup faces new doubts on safety in unsealed documents. New York Time

[323] Stipicevic S, Galzina N, Udikovic-Kolic N, Jurina T, Mendas G, Dvorscak M, Petric I, Baric K and Drevenkar V 2015. Distribution of terbuthylazine and atrazine residues in crop-cultivated soil: The effect of herbicide application rate on herbicide persistence. Geoderma 259: 300–309, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.geoderma.2015.06.018

[324] Aviv R 2014. A Valuable reputation. The New Yorker

[325] Bonner MR, Lee WJ, Sandler DA, Hoppin JA, Dosemeci M and Alavanja MCR 2005. Occupational exposure to carbofuran and the incidence of cancer in the Agricultural Health Study. Environmental Health Perspectives 113: 285–289, DOI: http://dx.doi.org/10.1289/ehp.7451

[326] Delancey JOL, Thun MJ, Jemal A and Ward EM 2008. Recent trends in Black-White disparities in cancer mortality. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 17: 2908–2912, DOI: http://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-08-0131

[327] Demicheli R, Retsky MW, Hrushesky WJM, Baum M, Gukas ID and Jatoi I 2007. Racial disparities in breast cancer outcome – Insights into host-tumor interactions. Cancer 110: 1880–1888, DOI: http://dx.doi.org/10.1002/cncr.22998

[328] Gatto NM, Longnecker MP, Press MF, Sullivan-Halley J, Mckean-Cowdin R and Bernstein L 2007. Serum organochlorines and breast cancer: a case-control study among African-American women. Cancer Causes & Control 18: 29–39, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10552-006-0070-2

[329] Gerend MA and Pai M 2008. Social Determinants of Black-White Disparities in Breast Cancer Mortality: A Review. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 17: 2913–2923, DOI: http://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-07-0633

[330] Jones L 1989. Minorities and Cancer. NY: Springer-Verlag, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4612-3630-6

[331] Lantz PM, Mujahid M, Schwartz K, Janz NK, Fagerlin A, Salem B, Liu LH, Deapen D and Katz SJ 2006. The influence of race, ethnicity, and individual socioeconomic factors on breast cancer stage at diagnosis. American Journal of Public Health 96: 2173–2178, DOI: http://dx.doi.org/10.2105/AJPH.2005.072132c

[332] Menashe I, Anderson WF, Jatoi I and Rosenberg PS 2009. Underlying causes of the Black-White racial disparity in breast cancer mortality: A population-based analysis. Journal of the National Cancer Institute 101: 993–1000, DOI: http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djp176

[333] Sarker M, Jatoi I and Becher H 2007. Racial differences in breast cancer survival in women under age 60. Breast Cancer Research and Treatment 106: 135–141, DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10549-006-9478-3

[334] Howard PH 2009. Visualizing Consolidation in the Global Seed Industry: 1996–2008. Sustainability 1: 1266–1287, DOI: http://dx.doi.org/10.3390/su1041266